Vaccins contre le VIH: nouvelles frontières dans le développement des vaccins

Un vaccin contre le VIH virus de l’immunodéficience humaine est la stratégie la plus prometteuse et réalisable pour prévenir les événements au cours de l’infection aiguë qui déterminent simultanément le cours de l’épidémie dans la communauté et l’évolution de la maladie pour l’individu. Le VIH et le VIH inactivé, une variété d’approches alternatives sont étudiées Les approches traditionnelles utilisant des anticorps recombinants du VIH ne montrent aucune efficacité dans les essais de phase III Les essais actuels de vaccins anti-VIH se concentrent principalement sur les produits cytotoxiques à médiation lymphocytaire T, utilisant des vecteurs viraux, soit seuls, soit en stimulant les plasmides d’ADN contenant des gènes viraux. Les vaccins les plus immunogènes de ces produits semblent être les vaccins vectoriels à adénovirus recombinants, dont le développement clinique est maintenant avancé.

Le virus de l’immunodéficience humaine La pandémie du VIH en est à sa troisième décennie À ce jour, environ un million de personnes sont mortes du SIDA et sont infectées chaque jour par le VIH. Stratégies préventives, y compris les interventions comportementales, traitement antibiotique pour les maladies sexuellement transmissibles autres que le VIH Les traitements antirétroviraux restent tristement insuffisants pour répondre aux besoins de tous ceux qui ont besoin d’un traitement contre l’infection par le VIH. Même si l’on pouvait utiliser la thérapie antirétrovirale pour soigner tout le monde, la syphilis et la prophylaxie avec l’infection par le VIH, il ne peut être initié assez rapidement pour prévenir les événements précoces critiques, tels que la transmission accrue aux partenaires sexuels pendant la pointe de la virémie VIH associée à une infection aiguë et la destruction massive des cellules T CD intestinales dans les premières semaines de l’infection par le VIH Un vaccin contre le VIH est la stratégie la plus prometteuse et la plus réalisable évacuer ces événements qui influencent à la fois le cours de la maladie et la transmission du VIH Pourtant, malgré l’optimisme initial et l’évaluation de & gt; produits dans & gt; essais, la recherche d’un vaccin contre le VIH n’a pas encore atteint son objectif après & gt; Bien qu’il n’y ait aucun corrélat de protection établi et aucun candidat capable de déclencher une immunité stérilisante, le nombre et les types de vaccins candidats ont rapidement augmenté ces dernières années. Bien que l’élimination spontanée de l’infection par le VIH attribuable à l’immunité naturelle ait Des tests sur des modèles animaux suggèrent que l’immunité cellulaire induite par le vaccin réduit la virémie VIH et prévient la perte de cellules T CD. Des essais en cours testeront si l’immunité induite par le vaccin améliore l’évolution de la maladie. un défi de taille, c’est peut-être la plus haute priorité de santé publique au monde

Dimensions biologiques clés du défi

Bien que les corrélats de protection et les modèles animaux facilitent la recherche d’un vaccin contre le VIH, les propriétés biologiques fondamentales du virus font du VIH un ennemi rusé. Comme tous les rétrovirus, le VIH est rapidement retranscrit et intégré dans l’ADN de l’hôte. Le réservoir de cellules T CD infectées par la suite signifie que, sans induction d’une immunité durable et stérilisante, il est peu probable que les vaccins anti-VIH préviennent une infection persistante. Deuxièmement, l’infection par le VIH désactive progressivement les réponses immunitaires de l’hôte. réplication virale Bien que la destruction directe des cellules CD T auxiliaires infectées soit un mécanisme primaire de ce dysfonctionnement immunitaire, les cellules immunitaires non infectées peuvent également être épuisées ou fonctionnellement compromises. La variation antigénique continue du VIH constitue le troisième formidable défi pour le développement de vaccins. de séquences complètes du génome, Le VIH est classé en groupes principaux: M principal, O aberrant, et N non-M, non O La grande majorité des sous-types du VIH appartiennent au groupe M, qui contient des formes génétiques circulantes Neuf de ces formes sont désignées sous-types VIH « sous-types A-D, F-H, J-K, qui diffèrent de ~% -% dans les séquences env et ~% dans les séquences gag Un nombre croissant de nouvelles formes recombinantes circulantes sont identifiées. chiffre, qui éclipse celui d’autres agents pathogènes évitables par la vaccination comme le virus de la grippe , soulève la question de savoir si les candidats vaccins peuvent efficacement protéger contre la grande diversité des vaccins circulant à l’échelle mondiale nouvelles approches de la formulation de vaccins multivariés

Figure Vue largeTélécharger la distribution mondiale des sous-types et des recombinants du VIH Reproduit avec la permission du International AIDS Vaccine Initiative Rapport publié par l’International AIDS Vaccine Initiative Source: FE McCutchan et ses collègues internationaux, Fondation Henry M Jackson, communication personnelleFigure View largeTélécharger la distribution mondiale du VIH – Sous-types et recombinants Reproduit avec la permission du International AIDS Vaccine Initiative Rapport publié par l’International AIDS Vaccine Initiative Source: FE McCutchan et ses collègues internationaux, Fondation Henry M Jackson, communication personnelleComme les réponses cellulaires à l’infection naturelle ou à l’immunisation sont généralement plus larges que les réponses humorales , les lymphocytes T cytotoxiques cross-clade Les CTL sont détectés chez les individus infectés par un seul sous-type VIH La vaccination avec des produits dirigés contre les virus de sous-type B conduit à des réponses CTL reconnaissant plusieurs sous-types, bien intraclade les réponses sont généralement les plus fortes Cette réponse croisée est due non seulement à la génération de CTL qui reconnaissent des épitopes conservés communs à plusieurs clades, mais aussi à la promiscuité du récepteur des lymphocytes T, qui peut s’adapter à la variabilité des épitopes. , échapper à la contention médiée par les CTL est bien décrite

Approches du développement de vaccins préventifs contre le vih

La stratégie traditionnelle: stimuler les anticorps neutralisants Idéalement, tous les vaccins préventifs contre le VIH annuleraient l’infection par le VIH en fournissant une immunité stérilisante, en stimulant des titres élevés d’anticorps largement neutralisants En effet, la plupart des vaccins homologués dépendent principalement de ces réponses ; Par conséquent, la stratégie initiale de développement du vaccin anti-VIH utilisait des protéines recombinantes de l’enveloppe du VIH, gp ou gp, pour tenter d’obtenir des anticorps neutralisants. Une grande variété de ces protéines ont été administrées dans divers adjuvants Bien que les produits se soient révélés très sûrs , les réponses d’anticorps qu’ils suscitaient étaient généralement faibles en titre, étroites en largeur et limitées dans leur capacité à neutraliser les isolats primaires. Deux essais récents de phase III sur des produits rgp ont évalué un candidat clade B aux États-Unis, au Canada et en Europe et un mélange B / E de clade en Thaïlande. Aucun vaccin n’a empêché l’infection ou amélioré le cours de postinfection caractéristiques de l’enveloppe du VIH contribuent à sa capacité à échapper à une surveillance efficace par système mune L’enveloppe du VIH est un trimère d’hétérodimères Chaque hétérodimère est constitué d’une sous-unité de surface et d’une sous-unité transmembranaire liées de façon non covalente. La maintenance de cette structure trimérique native apparaît nécessaire pour provoquer la production d’anticorps neutralisants. L’étude de la substitution mutationnelle des sites de glycosylation a montré que les changements à ces sites affectaient la neutralisation des épitopes éloignés. Plusieurs anticorps monoclonaux humains qui ont des activités largement neutralisantes ont été décrits, et leur étude peut fournir un aperçu de la conception du vaccin. Ces anticorps comprennent F et b, qui sont spécifiques du site de liaison des cellules T CD sur gp; G, qui reconnaît un épitope complexe sur gp; et F et E, qui reconnaissent les épitopes linéaires sur gp figure Les combinaisons de ces anticorps monoclonaux révèlent une forte neutralisation cross-clade contre les clades A, B, C et D in vitro, ainsi qu’une forte protection antivirale chez les macaques néonatals L’utilisation de ces epitopes dans le développement de vaccins fait l’objet d’études intenses. Par exemple, l’anticorps monoclonal b possède un doigt inhabituel, prolongé, fixant l’antigène qui accède à un épitope normalement enfoncé sur la gp, bloquant ainsi la liaison des lymphocytes T CD. les anticorps qui ciblent les domaines gp impliqués dans la fusion du virus avec la cellule cible, comme F et E, peuvent être limités par l’encombrement stérique et par la rapidité du processus de fusion Comprendre comment développer des immunogènes capables d’imiter les effets de ces anticorps monoclonaux anticorps et qui peuvent induire la production d’anticorps neutralisants efficaces contre une grande variété de souches circulantes de VIH reste un défi

Figure Vue largeTélécharger diapositiveSchmatique révélant l’emplacement des épitopes neutralisants d’anticorps sur gp et gp montré dans la forme native et la forme transitoire, préhairpin Reproduit avec la permission de Figure Vue largeTélécharger diapositiveChemical révélant l’emplacement des épitopes d’anticorps neutralisants sur gp et gp montré dans le La stratégie actuelle: stimuler l’immunité cellulaire Face au manque d’efficacité des produits conçus pour susciter la production d’anticorps neutralisants, le développement du vaccin anti-VIH s’est focalisé sur l’immunité cellulaire. Ces cellules immunitaires effectrices reconnaissent les épitopes du VIH qui apparaissent sur les surfaces cellulaires en conjonction avec l’antigène leucocytaire humain mais ne reconnaissent pas les virus libres. Ils limitent la propagation de l’infection par le VIH en détruisant cellules infectées via l’apoptose ou b La présence de chimiokines et de cytokines sécrétantes dans les primates non humains indique que les vaccins qui provoquent la production de CTL spécifiques du VIH agissent probablement en limitant la réplication du VIH, réduisant ainsi la charge de VIH chez les personnes infectées, plutôt qu’en empêchant l’acquisition du VIH. Chez certains animaux, la réplication virale semble être complètement supprimée avec l’utilisation de ces vaccins, tandis que la réplication virale résiduelle continue chez d’autres animaux Chez les humains, la charge virale prédit l’évolution de la maladie , tandis que la transmission sexuelle les partenaires sont en corrélation avec la charge virale plasmatique et peuvent être complètement évités lorsque la charge virale diminue à & lt; copies / mL Ainsi, les LTC spécifiques au VIH peuvent atténuer les effets individuels et au niveau de la population de l’infection par le VIH, même s’ils n’empêchent pas l’infection lui-même. Conséquences dans la conception du vaccin Depuis qu’Edward Jenner a établi l’ère du vaccin avec son traité sur ariolae vaccinae , des approches de base de la conception de vaccins viraux ont été utilisées Tableau Deux des approches les plus efficaces ont attiré des organismes vivants et atténués et des organismes inactivés Malheureusement, aucun ne s’est révélé optimal pour le développement de vaccins anti-VIH. réussi à prévenir la provocation expérimentale chez les primates non humains ; cependant, les mutants atténués du VIH semblent être pathogènes chez les humains: une immunosuppression tardive a été observée chez des individus exposés par transfusion sanguine à des délétions portant à la fois le nef et la longue répétition terminale La pathogénicité retardée d’une telle double délétion virus a jeté le doute sur la sécurité d’utiliser des approches vivantes et atténuées

Avantages et inconvénients potentiels des principales stratégies de conception de vaccins contre le VIHUne variété de vaccins tués a été testée, avec peu d’efficacité dans les modèles de primates non humains L’intérêt de poursuivre cette approche a été limité par un manque d’immunité inductible des lymphocytes T et par des préoccupations de sécurité concernant l’infectiosité résiduelle potentielle du produit due à une inactivation incomplète comme celle survenue lors de l’incident Cutter avec le vaccin Sali polio D’autres approches de développement vaccinaux ont employé des protéines virales, Les protéines d’enveloppe du VIH ne se sont pas révélées efficaces dans les essais de vaccins de phase III tableau l’accent mis sur les essais actuels de vaccins anti-VIH est passé à teurs, seuls ou en combinaison avec la table des vaccins

Ce produit a été utilisé en Turquie et en Allemagne dans le cadre de la campagne antivariolique. Ankara a été utilisé dans des vaccins expérimentaux contre le VIH, le paludisme et le cancer. La souche de la vaccine de New York a été supprimée. Les virus atténués conservent peu ou pas de capacité à se répliquer dans les cellules humaines, mais ils peuvent déclencher des réponses humorales et cellulaires aux inserts vaccinaux et aux séquences virales. Malheureusement, la plupart des vaccins recombinants contre le VIH utilisant des vecteurs poxvirus sont efficaces dans les modèles primates non humains. [,,,], ils ont une immunogénicité beaucoup plus limitée chez l’homme Par exemple, les premiers essais de vecteurs d’Ankara modifiés sur la vaccine chez l’homme ont été décevants – seulement% -% des participants aux essais d’un schéma Ankara modifié. -HIV réponses cellulaires par ELISPOT D’autres vaccins prototypes utilisant différents inserts et promoteurs sont entrés récemment clinica l Les données indiquant si ces constructions présentent une immunogénicité accrue sont à venir. Des vecteurs de Cañanpox ont également été étudiés extensivement chez l’homme. Cinq constructions différentes de canarypox contenant des gènes du clade B et E du VIH ont été testées dans & gt; Cependant, comme la plupart des vecteurs de poxvirus, les vaccins à canarypox n’ont pas induit de réponses CTL durables dans les tests de libération de chrome dans lesquels les PBMC postvaccination sont stimulées par des vaccins. Cependant, dans des dosages ex vivo plus quantitatifs, le taux d’immunogénicité est beaucoup plus faible que le pourcentage de vaccinés Un essai de phase III en Thaïlande d’un vecteur de canarypox vCP contenant les gènes d’env, gag et de protéase du clade B du VIH, en combinaison avec les clades g et B des gp des gp complétés en janvier; le suivi est en cours Type d’adénovirus recombinant Les vecteurs publicitaires sont les vecteurs viraux les plus immunogènes dans le développement d’un vaccin anti-VIH aujourd’hui. Ces vecteurs viraux sont rendus défectueux pour la replication par des mutations et par deletion d’un gène d’adénovirus; Les gènes du VIH sont insérés à la place du gène adénoviral supprimé sous le contrôle de promoteurs exogènes et d’éléments régulateurs qui stimulent l’expression génique de haut niveau. Les adénovirus incompétents pour la réplication conservent la capacité d’infecter les cellules et de délivrer leurs génomes aux noyaux de ces cellules. Le premier, produit par Merck, est un mélange d’adénovirus, chacun contenant des gènes gag, pol ou nef optimisés pour les codons B. Ces gènes du VIH sont hautement conservés% Les vecteurs d’adénovirus Merck contenant le gène gag seul ou qui sont une préparation trivalente contenant les gènes gag, pol et nef, produisent des réponses CDL CD robustes chez les macaques – cellules productrices d’IFN-γ / PBMC après vaccination avec les particules virales Le deuxième candidat de l’annonce, développé par le VRC des National Institutes of Health, est un mélange d’adénovirus, dont contient une fusion du gène gag-pol de sous-type B Les autres adénovirus contiennent des gènes d’enveloppe de sous-type A, B ou C. Cette construction de VRC a également provoqué de fortes réponses humorales et cellulaires chez les macaques; Les deux approches: le vaccin adénoviral trigénique de Merck et le vaccin d’amplification d’ADN / adénovirus de VRC ont fourni une protection chez des modèles animaux. Des macaques vaccinés ont été soumis à une provocation intraveineuse. avec SHIV P, un virus chimérique virus de l’immunodéficience simienne / VIH chimérique Bien qu’il n’y ait pas de protection contre l’infection, la réplication du VIH a été supprimée; Les animaux testés ont présenté une évolution bénigne, qui n’a pas évolué vers le SIDA pendant les jours de suivi dans l’étude de Merck et les jours dans l’étude du VRC [,,] Bien qu’il y ait un débat sur la précision des résultats , ces résultats sont prometteurs; plusieurs essais de phase I ont été menés avec ces produits publicitaires Les vaccins Merck Ad VIH ont été sûrs et bien tolérés dans & gt; Jusqu’à présent, comparativement au produit monogénique de Merck, le vaccin multigène Ad semble augmenter la fréquence et le taux de réponse chez les participants ayant déjà reçu une immunité adénovirale. L’éventail des réponses et pour réduire la disparité de réponse entre les participants avec et sans tableau d’immunité préexistant Le schéma vaccinal VRC, consistant en doses d’ADN amplifié avec Ad, suscite également des réponses humorales et cellulaires chez la majorité des participants . , le candidat de VRC Ad semble stimuler des réponses CTL plus fréquentes aux antigènes env que des produits de gènes structuraux

Comparaison des réponses ELISPOT, déclenchées uniquement par MRK gag et par des vaccins de type adénovirus multigèneTable View largeTéléchargement de diapositives Comparaison des réponses ELISPOT, déclenchées uniquement par MRK gag et par des vaccins de type adénovirus multigèneRéaction immunitaire émoussée contre les vaccins Ad VIH en raison de l’immunité antérieure Le vecteur [-,] présente un problème potentiel pour l’utilisation de cette approche dans certaines des régions les plus durement touchées par la pandémie du VIH, où la séroprévalence Ad élevée augmente rapidement avec l’âge à% -% surmonter ce problème sont actuellement étudiés, y compris l’utilisation de vecteurs adénoviraux de sérotypes peu communs, la production d’adénovirus chimériques, l’amorçage avec l’ADN, ou les combinaisons prime-boost de Ad avec d’autres vecteurs adénovirus ou poxvirus Cette limitation nonobstant, le produit Merck est dans les essais d’efficacité, et le régime prime-boost VRC devrait suivre dans un essai de test de concept d’une personne L’étude STEP est menée par Merck et le HIV Vaccine Trials Network aux États-Unis, en Amérique du Sud et dans les Caraïbes pour évaluer l’efficacité de la réduction du VIH ou de la charge virale The VRC, HIV Vaccine Trials Network, US Military Le programme de recherche sur le VIH et l’International AIDS Vaccine Initiative testent conjointement le régime d’amplification de l’adénovirus ADN du VRC dans un essai de phase II dans les Amériques et en Afrique orientale et australe, afin de le qualifier pour des tests d’efficacité

Conclusions

L’année dernière, le développement du vaccin anti-VIH est entré dans l’ère des essais d’efficacité des vaccins CTL avec le lancement de l’étude VIH / Vaccine STEP. Avec d’autres essais en cours et à venir, cette étude déterminera si les vaccins antivectoriels actuels sont capables d’obtenir la quantité et la qualité des réponses des lymphocytes T susceptibles de modifier l’évolution de l’infection à VIH individuelle et globale

Remerciements

Nous remercions Francine McCutchen, Robin Isaacs et l’Initiative internationale pour un vaccin contre le sida de partager généreusement des données sur les figures et les tableaux manuscrits; Cecilia Morgan, Margaret Wecker, Richard Newman, Erik Schwab, Benjamin Sheppard et Aleta Howard pour leur aide exceptionnelle à la préparation de ce manuscrit. Soutien financier National Institutes of Health / Institut national des allergies et des maladies infectieuses UO AI – Réseau de vaccins contre le VIH Conflits potentiels de intérêt Tous les auteurs: pas de conflits

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