Un corrélat sérologique de l’immunité protectrice contre l’infection à Staphylococcus aureus au début de la communauté

Contexte Staphylococcus aureus est parmi les principales causes d’infection humaine La résistance étendue aux médicaments, l’émergence de souches hautement virulentes et la capacité de S aureus à coloniser% de la population humaine contribuent au succès pathogène de cet organisme Réponses sérologiques humaines à S aureus et leur Nous avons mesuré les réponses humorales aux exotoxines staphylococciques, α-hémolysine Hla et Panton-Valentine leucocidine PVL; Nous avons corrélé les taux sériques d’anticorps sériques et convalescents avec l’incidence des infections récurrentes après un suivi de plusieurs mois chez les enfants ayant une colonisation par S. aureus, une peau primaire ou récurrente et des tissus mous. infection, ou maladie invasive Résultats L’infection cutanée a provoqué des augmentations transitoires des anticorps anti-Hla et anti-PVL; Les patients présentant des infections invasives présentaient les titres préexistants les plus faibles contre Hla et LukF, mais présentaient les titres convalescents les plus élevés. Sur les cohortes, les titres anti-Hla convalescents étaient corrélés avec une protection contre les infections subséquentes à S. aureus. L’infection à S aureus ne provoque pas de réponses immunitaires durables et protectrices Cette étude fournit le premier lien entre la protection contre la récidive et la réponse humorale à Hla, facteur de virulence déjà impliqué dans la pathogenèse de la maladie. Ces observations peuvent être utilisées pour affiner les vaccins et immunothérapies et informer la conception des essais cliniques

Staphylococcus aureus, α-hémolysine, immunité humorale, Panton-Valentine leucocidinStaphylococcus aureus est un organisme polyvalent qui existe couramment comme une commensale bénigne de la peau humaine, transition transparente à un agent pathogène invasif qui provoque des infections primaires et récurrentes de la peau et des tissus mous SSTI, pneumonie, Les infections osseuses et articulaires, la bactériémie et la septicémie En tant que principale cause infectieuse de morbidité et de mortalité humaines, S aureus est une cible privilégiée pour le développement de vaccins et d’immunothérapies Le succès a été difficile en raison de la complexité de l’organisme et du manque de connaissances. Signature de l’immunoprotection dans la population humaine Pressant le besoin de prévention des maladies, les souches de S aureus MRSA résistantes à la méthicilline ont récemment évolué pour provoquer une épidémie mondiale d’infections cutanées et invasives chez les individus en bonne santé, menant à la désignation de SARM d’origine communautaire. Le clone MRSA prédominant aux États-Unis est désigné USA Illustrant la polyvalence de ce pathogène, des isolats américains sont maintenant trouvés dans le monde , et nous et d’autres ont rapporté des infections acquises dans la communauté causées par des variants S aureus sensibles à la méthicilline de cette lignée Les isolats de S aureus causant des maladies humaines historiques et contemporaines sont incomplètement définis Un intérêt considérable a porté sur les cytotoxines staphylococciques formant des pores α-hémolysine Hla; La toxine α et la leucocidine Panton-Valentine La PVL Hla est un génome codé par presque toutes les souches de S aureus et, grâce à des études épidémiologiques moléculaires, a récemment démontré sa contribution au succès des souches de S aureus et des infections subséquentes à travers le présent. Hla joue un rôle important dans la pneumonie staphylococcique, l’infection dermonécrotique et la septicémie en cooptant la fonction enzymatique de son récepteur eucaryote ADAM pour favoriser les lésions épithéliales De nombreux isolats contemporains de CA-MRSA portent également un ADN de phage qui abrite les gènes lukF-PV et lukS-PV qui codent pour la leucotoxine hétérodimérique PVL Ces souches sont épidémiologiquement associées à un SSTI sévère et une maladie létale invasive, en particulier une pneumonie nécrosante [, -] Des études chez des animaux expérimentaux ont montré des observations mitigées sur le rôle de la PVL leucotoxine cytolytique et immunomodulateur dans la maladie, par exemple, SSTI et la pneumonie, reflétant probablement des dissimilarités a Systèmes de modèles de mong et entre espèces Une sécrétion d’exotoxine dérégulée a été proposée comme mécanisme qui régit les propriétés de virulence spécifiques à la souche; Sur la base de ces études et des succès précliniques des stratégies d’immunisation dans des modèles animaux de la maladie , Hla et PVL ont été considérées comme des cibles primaires pour le vaccin et monoclonal. approches fondées sur les anticorps Cependant, les preuves ne confirment pas de façon convaincante les réponses immunologiques humaines neutralisant la toxine avec la protection contre la maladie. De plus, le terrain doit déduire des études animales les états pathologiques ou les individus les mieux ciblés par ces approches. Les efforts vaccinaux et thérapeutiques en cours bénéficieront d’une meilleure compréhension de la sécrétion d’exotoxines et des réponses des hôtes apparentés dans l’infection humaine, y compris l’identification des épitopes immunodominants et l’évaluation de la protection conférée par les anticorps antitoxine.Nous rapportons les réponses sérologiques à Hla et PVL chez les enfants wi De plus, nous démontrons que les titres anti-Hla convalescents sont corrélés avec la protection contre l’infection subséquente pendant les mois de suivi, ce qui spécifie un marqueur de la résistance à l’infection par S aureus. immunité protectrice dans une population définie

Méthodes

Recrutement des sujets, collecte des échantillons et suivi longitudinal

Procédures d’étude approuvées par le Bureau de protection des recherches humaines de l’Université de Washington Quatre cohortes de patients pédiatriques âgés de ≥ mois ont été recrutées entre août et septembre La première cohorte comprenait des enfants sains identifiés dans des études de prévalence antérieures avec colonisation par SARM Ces enfants ont effectué une visite de consultation externe à l’hôpital pour enfants de St Louis SLCH La deuxième cohorte de patients comprenait des enfants se présentant au service d’urgence de SLCH, au centre de traitement de la plaie aiguë ou aux unités d’hospitalisation avec une première visite primaire. SSTI nécessitant une incision et un drainage dont les cultures ont donné S aureus La troisième cohorte comprenait des patients avec S aureus SSTI récurrents subissant des procédures de drainage à SLCH La quatrième cohorte comprenait des patients atteints d’infections invasives S aureus, y compris la bactériémie, l’ostéomyélite, l’arthrite septique, la bursite, pyomyosite, empyème, endocardite ou thrombophlébite septique Ces patients ont été recrutés dans des unités d’hospitalisation SLCH après isolement de S aureus d’un site corporel normalement stérile. Patients présentant des facteurs de risque traditionnels d’infections à SARM associées aux soins, par exemple cathéter à demeure ou dispositif médical percutané, malignité, dialyse, fibrose kystique, immunodéficience, infection postopératoire, résidence dans un établissement de soins de longue durée ont été exclus de la participationAu recrutement, les cultures de colonisation CultureSwab liquide Stuart, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ ont été obtenues à partir des narines antérieures, des aisselles et des plis inguinaux. Les isolats de S. aureus récupérés des sites d’infection aiguë ont été obtenus auprès du laboratoire de microbiologie clinique de SLCH. De plus, des échantillons de sérum aigu ont été prélevés lors de l’enrôlement. administré à chaque participant Les données cliniques additionnelles ont été collectées par examen médical des dossiers médicaux à l’aide d’un formulaire d’abstraction structuré. Les participantes présentant une infection invasive par SSTI ou une infection invasive ont été renvoyées en tant que données de santé. patients ambulatoires à SLCH à l’exception de plusieurs patients atteints de maladies invasives qui sont restés à l’hôpital – semaines après leur infection aiguë, moment auquel des sérums convalescents ont été obtenus. Au cours de cette visite, la première enquête de suivi a été réalisée. à la résolution, l’achèvement des antibiotiques prescrits, et le développement de toute infection par intervalles Tous les participants ont été suivis longitudinalement avec des enquêtes administrées par courrier ou par téléphone tous les mois pour l’année au total pour documenter l’infection par intervalle et l’utilisation des antimicrobiens

Détection des gènes PVL dans les isolats de S aureus

L’ADN génomique a été isolé à partir de cultures de S aureus striées sur gélose de soja trypsique avec du sang de mouton Becton Dickinson en utilisant le protocole fourni avec le kit d’isolement d’ADN de bactéries bactériennes MO-BIO Laboratories, Carlsbad, CA Les gènes codant pour LukF-PV et LukS-PV ont été détectés par réaction en chaîne de la polymérase comme décrit précédemment

Purification des protéines

Hla recombinante et PVL LukF-PV et LukS-PV ont été purifiées à partir d’Escherichia coli comme protéines de fusion glutathion-S-transférase GST comme décrit précédemment , puis soumises à une élimination du partenaire GST médiée par la protéase PreScission selon le protocole du fabricant GE Healthcare , Pittsburgh, PA

Test sérologique

Des échantillons de sérum ont été prélevés dans le Biospecimen Core de l’Université de Washington et soumis à un dosage immuno-enzymatique ELISA. En bref, des puits de microplaques à haute liaison Nunc Immulon HBX, Thermo Fisher, Waltham, MA ont été enrobés de μg mg / mL Après blocage pendant une heure à température ambiante dans du PBS avec% de sérumalbumine bovine,% de saccharose et% d’azoture de sodium, des échantillons de sérum ont été ajoutés en μL d’une: dilution dans du PBS pendant des heures et incubé à température ambiante La détection a été effectuée avec de l’immunoglobuline G anti-humaine conjuguée à de la phosphatase alcaline: dans du PBS; Sigma, St Louis, MO heures d’incubation à température ambiante Des plaques ont été lavées entre chacune des étapes ci-dessus Les réactions ont été développées par addition de μL p-nitrophénylphosphate Sigma incubé pendant quelques minutes dans l’obscurité et stoppé par l’ajout de μL d’hydroxyde de sodium M quantification dans un lecteur de microplaques multimode Synergy BioTek, Winooski, VT à nm Les données sont présentées comme la moyenne des mesures indépendantes pour chaque échantillon, chaque série comprenant des puits en double.

Analyses statistiques

Les réponses à l’enquête et les données ELISA ont été analysées à l’aide de SPSS pour Windows. IBM SPSS, Chicago, Illinois. Une analyse a été effectuée pour comparer des variables catégorielles entre des cohortes ou plus; Un test exact de Fisher a été utilisé pour la comparaison des cohortes. Une analyse de variance à un facteur ANOVA a été effectuée pour comparer les variables continues entre les cohortes Tukey a réalisé une analyse de différence significative pour déterminer quelles cohortes spécifiques différaient après des analyses ANOVA positives. Les titres anti-PVL ont été analysés uniquement pour les patients infectés par des isolats de S aureus codant pour les gènes lukF-PV et lukS-PV, tandis que les titres anti-Hla ont été analysés pour tous les patients. Pour les analyses longitudinales, les titres moyens ont été comparés par t test entre les patients avec et sans infections récurrentes sur différents intervalles de temps Tous les tests de signification ont été terminés , et les valeurs P ≤ ont été considérées comme significatives

RÉSULTATS

Population étudiée

Un total de patients a été inclus: avec colonisation seulement, avec SSTI primaire, avec SSTI récurrente, et avec des infections invasives. Les caractéristiques démographiques et autres des groupes d’étude sont montrées dans le Tableau Il y avait une tendance pour les patients colonisés à être plus âgés et pour les patients SSTI récurrents Pour être plus jeune Les sujets de la cohorte des maladies invasives étaient plus susceptibles d’être blancs et de sexe masculin. et P =, respectivement Comparativement au SSTI, les infections invasives étaient plus susceptibles d’être causées par des souches de S aureus sensibles à la méthicilline P = Les patients présentant une infection invasive étaient moins susceptibles de démontrer une colonisation cutanée avec S aureus en général et avec SARM spécifiquement. Seuls les patients infectés par SARM dans la cohorte invasive, la colonisation par SARM dans ce sous-ensemble était encore moins fréquente que dans les patients SSTI P = Seulement% des patients invasifs ont rapporté un SSTI dans l’année précédente Les enfants dans la cohorte SSTI récurrente étaient plus susceptibles d’avoir a consulté un service des urgences ou a subi une intervention chirurgicale, y compris des procédures de drainage de l’abcès au cours de l’année précédente. Les signes et les symptômes présentés sont indiqués dans le tableau supplémentaire; les enfants atteints d’infections invasives ont plus souvent présenté de la fièvre, des frissons, de la fatigue, des maux de tête et des symptômes musculo-squelettiques et pulmonaires comparativement aux enfants atteints d’ITST

Tableau Comparaison des caractéristiques des participants par cohorte de cohorte Caractéristique Total N =% Colonisation seulement N =% a SSTI primaire N =% SSTI récurrent N =% Infection invasive N =% P Pb Pc Âge, moyenne ± écart-type ± ± ± ± ± Nombre de personnes dans la maison principale, moyenne ± écart-type ± ± ± ± ± couru Blanc autre & lt; Afro-Américain Genre Homme & lt; Femme Assurance maladie Privé Medicaid ou pas d’assurance Infection bactérienne SARM … … SAEA Statut de colonisation SARM SASA SARM et SASM Non colonisée Symptômes concomitants … … Troubles de la peau Eczéma Acné Psoriasis Autres troubles cutanésg Usage antibiotique au cours de l’année passée & lt; & lt; J’ai passé la nuit à l’hôpital au cours de la dernière année. & lt; Visite du service des urgences l’année dernière & lt; & lt; Le contact du ménage avec le SSTI l’année dernière & lt; Personne visitée à l’hôpital dans le passé Visité dans une maison de soins infirmiers depuis un mois Contacts familiaux dans un établissement de santé et en contact avec des patients Animaux de la maison Participe à des sports Cohorte Caractéristique Total N =% Colonisation seulement N =% a SSTI primaire N =% Récurrent SSTI N =% Infection invasive N =% P Pb Pc Âge, moyenne ± écart-type ± ± ± ± ± Nombre de personnes dans la résidence principale, moyenne ± écart-type ± ± ± ± ± allumé Blanc Autre & lt; Afro-Américain Genre Homme & lt; Femme Assurance maladie Privé Medicaid ou pas d’assurance Infection bactérienne SARM … … SAEA Statut de colonisation SARM SASA SARM et SASM Non colonisée Symptômes concomitants … … Troubles de la peau Eczéma Acné Psoriasis Autres troubles cutanésg Usage antibiotique au cours de l’année passée & lt; & lt; J’ai passé la nuit à l’hôpital au cours de la dernière année. & lt; Visite du service des urgences l’année dernière & lt; & lt; Le contact du ménage avec le SSTI l’année dernière & lt; Une personne a été visitée à l’hôpital par le passé Une personne a été visitée dans un établissement de soins de santé et a été en contact avec des patients Animaux de la maison Participe à des sports Dix des participants de la cohorte invasive ont signalé un SSTI au cours de la dernière année. -analyse de la variance sauf indication contraireCatégories variables analysées par χ test, sauf indication contraireAbbreviations: SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; MSSA, S aureus sensible à la méthicilline; SD, écart-type; SSTI, infection cutanée ou des tissus mousa Variables avec … dans la cohorte de colonisation seulement ne s’appliquaient pas à cette cohorte N total est réduit à b La comparaison exclut la cohorte de colonisation seulement Comparaison de la cohorte invasive aux cohortes SSTI combinées primaire récurrente: variables continues analysées par test t; Variables catégoriques analysées par Fisher test exactd Autre race comprend des participants asiatiques La race afro-américaine comprend des participants biraciaux Reflète toutes les données de colonisation historiques disponibles pour le groupe de colonisation seulementf Liste complète des symptômes rapportés dans le tableau supplémentaire g Autres maladies de la peau incluent molluscum contagiosum, keratosis pilaris et dermographismh Inclut les procédures d’incision et de drainage

Seroresponses aiguës et convalescentes

Les titres ELISA aigus ont d’abord été comparés entre les patients dans les cohortes n = global et n = avec les infections PVL-positives Les sujets asymptomatiques colonisés par S aureus présentaient les titres de départ moyens les plus élevés contre Hla P =; Table ; anticorps contre LukF dans la cohorte colonisée était également significativement plus élevé que chez les patients avec SSTI primaire P =; Tableau supplémentaire ou infection invasive P =; Tableau supplémentaire En revanche, les patients présentant une infection invasive présentaient les taux d’anticorps de base les plus faibles contre Hla et LukF P = et P & lt; , respectivement; Tableau Pendant ce temps, les patients avec SSTI récurrente avaient des titres aigus plus élevés aux deux antigènes PVL que les patients avec SSTI primaire P & lt; ; Tableau, tableau A supplémentaire et tableau supplémentaire Le temps écoulé entre l’apparition des symptômes et le prélèvement de sérum aigu n’a pas différé entre les données des cohortes non présentées

Tableau Comparaison des Titres ELISA Antitoxine Moyens dans les Points de Temps et Entre les Cohortes Cohort Pa Colonisation ponctuelle seulement, moyenne ± SD SSTI primaire, moyenne ± SD SSTI récurrente, moyenne ± SD Infection invasive, moyenne ± SD Aiguë Total sujets, n Hla titre ± ± ± ± PVL, n titre de LukS ± ± ± ± & lt; LukF titre ± ± ± ± & lt; Convalescent Total des sujets, n … Hla titre … ± ± ± & lt; PVL, n … LukS titre … ± ± ± & lt; LukF titre … ± ± ± & lt; Cohorte Pa Colonisation ponctuelle seulement, moyenne ± SD SSTI primaire, moyenne ± SDI SSTI récurrente, moyenne ± SD Infection invasive, moyenne ± SD aiguë Total des sujets, n titre de Hla ± ± ± PVL, n titre de LukS ± ± ± & lt; LukF titre ± ± ± ± & lt; Convalescent Total des sujets, n … Hla titre … ± ± ± & lt; PVL, n … LukS titre … ± ± ± & lt; LukF titre … ± ± ± & lt; Les titres LukS et LukF ont été analysés uniquement chez les patients porteurs d’un isolat de Staphylococcus aureus possédant les gènes PVL. Tukey présente des analyses de différences significatives dans les abréviations des tableaux supplémentaires: ELISA, dosage immuno-enzymatique; PVL, leucocidine Panton-Valentine; SD, écart-type; SSTI, infection de la peau ou des tissus mousa Analyse de variance à un facteurVue suivante Nous avons ensuite examiné les différences entre les titres aigus et convalescents dans le sous-groupe de patients infectés pour lesquels les deux échantillons de sérum étaient disponibles n = globalement et n = avec infections PVL-positives. et PVL étaient significativement plus faibles que les titres aigus dans les deux groupes SSTI Tableau En revanche, une augmentation des titres à Hla et LukF a été observée chez les sujets suivant une maladie invasive P & lt; En accord avec cette observation, les titres de convalescence étaient significativement plus élevés dans la cohorte invasive globale que dans les groupes SSTI Tableau et Figure B supplémentaire Il faut noter que les intervalles moyens et médians entre les tirages aigus et convalescents étaient plus courts dans la cohorte invasive moyenne ± jours, jours médians que dans les cohortes SSTI primaire SSTI, moyenne ± jours, jours médians; SSTI récurrente, moyenne ± jours, jours médians Relations constantes entre les titres d’anticorps aigus ou convalescents et les numérations leucocytaires, les marqueurs inflammatoires taux de sédimentation érythrocytaire et protéine C-réactive, ou durée d’antibiothérapie non observées données non présentées

Tableau Comparaison des Titres ELISA Antitoxine Moyens dans les Cohortes et entre les Temps Points Point Pa Groupe n Aiguë, moyenne ± SD Convalescente, moyenne ± SD SSTI primaire Hla ± ± & lt; LukS ± ± LukF ± ± & lt; SSTI récurrente Hla ± ± & lt; LukS ± ± & lt; LukF ± ± & lt; Infection invasive Hla ± ± & lt; LukS ± ± LukF ± ± & lt; Temps Groupe Pa Groupe n Aiguë, moyenne ± SD Convalescente, moyenne ± SD SSTI primaire Hla ± ± & lt; LukS ± ± LukF ± ± & lt; SSTI récurrente Hla ± ± & lt; LukS ± ± & lt; LukF ± ± & lt; Infection invasive Hla ± ± & lt; LukS ± ± LukF ± ± & lt; Seuls les patients avec des sérums appariés disponibles sont inclus dans ces analyses. Les titres LukS et LukF ont été analysés uniquement chez les patients porteurs d’un isolat de Staphylococcus aureus possédant les gènes de la leucocidine Panton-ValentineAbbreviations: ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; SD, écart-type; SSTI, infection de la peau ou des tissus moust Test t appariéView Large

Risque longitudinal de suivi et de récurrence

Tous les participants ont été suivis pendant des mois avec des enquêtes trimestrielles pour déterminer l’incidence des infections récurrentes, définies ici comme abcès, ébullition, cellulite, bactériémie, infections osseuses ou articulaires, et «morsures d’araignées». Les abcès CA-MRSA sont souvent confondus avec les piqûres d’araignée [ Dans l’ensemble, les récidives ont été rapportées par% de patients ayant complété des mois de suivi Tableau Les infections ont été rapportées par% des enfants colonisés, conformément à nos observations publiées L’incidence de l’infection subséquente était identique dans les deux cohortes SSTI%; Tableau, malgré l’élévation relative temporaire des titres d’anticorps antitoxine aiguë dans la cohorte SSTI récurrente Tableau Les patients présentant une infection invasive ont démontré le taux global d’infection récurrente le plus bas sur l’année%; P & lt; ; Table

Tableau Taux cumulatifs d’infection récurrente au cours du suivi mensuel, par cohorte Cohorte Infection récurrente cumulative sur mois Total, N% Colonisation seulement N% SSTI primaire N% Récurrent SSTI N% Infection invasive N% Pa Pa, b Pc Ouid & lt; & lt; & lt; Pas de cohorte Infection récurrente cumulative sur 1 mois Total, N% Colonisation Seulement N% SSTI primaire N% Récurrent SSTI N% Infection invasive N% Pa Pa, b Pc Ouid & lt; & lt; & lt; Non L’infection récurrente comprend abcès, cellulite, infection articulaire ou osseuse, bactériémie et morsure d’araignée Abréviation: SSTI, infection de la peau ou des tissus mous χ analyse dans toutes les cohortesb La comparaison exclut la cohorte de colonisation seule Comparaison de la cohorte invasive aux cohortes SSTI combinées primaire récurrente: analysée en utilisant Fisher testd exact Pour la colonisation seulement, le SSTI primaire et les cohortes SSTI récurrentes, toutes les récurrences étaient des SSTI; Parmi les patients présentant une infection invasive à l’enrôlement, l’infection invasive récidivante expérimentée, tandis que les épisodes de récurrence pour les patients étaient SSTIView LargeFinally, nous avons examiné le taux d’infection ultérieure pendant le suivi par rapport aux titres absolus d’anticorps convalescents contre Hla et PVL. Les titres anti-LukF et LukS n’étaient pas corrélés à une protection prolongée, mais les titres anti-Hla étaient significativement associés à une incidence plus faible d’infection subséquente à S aureus au cours de la période de suivi. mois de suivi tous P ≤; Table

Tableau Titres convalescents de patients avec et sans infections récurrentes entre l’enrôlement et les enquêtes de suivi Intervalle Infection récurrente HLA, moyenne ± SD P LukS, moyenne ± SD P LukF, moyenne ± SD P Inscription → Titre de convalescence Oui ± & lt; ± ± Non ± ± ± Inscription → mois de suivi Oui ± & lt; ± ± non ± ± ± inscription → mois de suivi Oui ± ± ± non ± ± ± inscription → mois de suivi Oui ± ± ± non ± ± ± inscription → mois de suivi Oui ± ± ± non ± ± ± Intervalle récurrente d’infection HLA, moyenne ± SD P LukS, moyenne ± SD P LukF, moyenne ± SD P Inscription → Titre de convalescence Oui ± & lt; ± ± Non ± ± ± Inscription → mois de suivi Oui ± & lt; ± ± non ± ± ± inscription → mois de suivi Oui ± ± ± non ± ± ± inscription → mois de suivi Oui ± ± ± non ± ± ± inscription → mois de suivi Oui ± ± ± non ± ± ± Abréviation: SD, écart-typeView Large

DISCUSSION

Les essais d’immunisation clinique antérieurs à S. aureus ont ciblé des antigènes candidats ayant des rôles définis ou soupçonnés dans la pathogenèse de la maladie, visant à augmenter les réponses d’anticorps préexistantes ou non. Un certain nombre d’études ont documenté les lacunes apparentes de la réponse humorale à S aureus dans la population humaine. De faibles titres d’anticorps dirigés contre une série de toxines staphylococciques ont été observés chez des individus sensibles à la sepsie pendant l’hospitalisation . De plus, des réponses anti-PVL ont été rapportées après une infection contemporaine par S aureus PVL-positif ; Dans une étude, les titres uniques étaient similaires chez les enfants avec SSTI primaire vs non primaire . Contrairement à ces études antérieures sur les séroresponses humaines aux infections contemporaines à S. aureus, une caractéristique distinctive de notre étude est le couplage de l’analyse sérique couplée à long terme. pour évaluer l’impact de la séropositivité sur la maladie subséquente – une véritable mesure du développement de l’immunité protectrice en réponse à une infection antérieure Plusieurs observations de notre étude donnent un aperçu du développement de l’immunité naturelle contre l’infection à S. aureus. Comme la voie d’exposition à l’antigène, la charge antigénique totale et la durée d’exposition sont probablement importantes pour modéliser l’immunité adaptative, la maladie invasive peut simplement atteindre un seuil d’immunostimulation qui n’est pas atteint Dans le cas de la maladie cutanée, S aureus peut atténuer les réponses immunitaires de l’hôte Deuxièmement, les titres de base anti-Hla et anti-PVL étaient les plus bas parmi les patients atteints de maladies invasives. Conformément aux rapports antérieurs , ces résultats suggèrent que chez les individus lors de la première rencontre avec l’agent pathogène ou chez lesquels une exposition antérieure n’a suscité qu’une réponse immunologique limitée levitra. En revanche, les titres initiaux d’antitoxine étaient plus élevés chez les individus colonisés sans antécédents connus d’infection staphylococcique. Cette cohorte peut représenter Les individus de la population qui expriment une immunité naturelle à S aureus, ayant généré une réponse productive à une exposition antigénique antérieure en l’absence d’infection manifeste. Plus important encore, cette étude définit une corrélation entre les titres anti-Hla et la protection contre les maladies murines subséquentes. qu’une réponse humorale efficace à Hla un ffords protection contre la pneumonie, infection cutanée sévère et sepsis ; Cependant, ces modèles ne permettent pas d’étudier la protection contre les infections récurrentes qui caractérisent l’épidémie humaine en cours. Bien que la présente étude ne définisse pas un mécanisme de protection précis chez l’homme, il est plausible de suggérer que la protection concerne directement la neutralisation de l’activité Hla. , avec des implications claires pour les études de conception et d’efficacité des vaccins. Les réponses anti-Hla observées peuvent représenter un marqueur pour une deuxième réponse immunitaire protectrice, mais non mesurée, cette étude a plusieurs limites. Premièrement, il est impossible de concevoir un « vrai négatif ». cohorte dans laquelle les chercheurs sont convaincus que les sujets n’ont jamais été exposés à S aureus, bien que notre sélection d’une population pédiatrique tendrait à réduire la probabilité d’infection infraclinique antérieure à S aureus par rapport aux cohortes adultes Deuxièmement, nous avons analysé les titres anti-PVL uniquement chez les patients avec les isolats actuels PVL-positifs afin de minimiser les biais potentiels qui pourraient découler de Enfin, un biais de référence a probablement influé sur notre observation selon laquelle la cohorte invasive arrivant à notre centre de référence à partir d’une zone géographique plus large était plus prédominante que la cohorte de patients atteints d’une infection PVL-négative. blanc que les groupes SSTI provenant principalement de notre population urbaine voisineIdentification de cibles vaccinales optimales et de corrélats humoraux et cellulaires bien définis de l’immunité protectrice facilitera le développement stratégique de vaccins contre des agents pathogènes humains complexes comme S aureus Alors que Hla a été une cible pour les microbiologistes et vaccinologues depuis près d’un siècle, cette étude fournit la première preuve évidente que les anticorps anti-Hla offrent une protection durable contre les maladies humaines étant donné que S aureus reste un défi important dans les populations non incluses dans notre étude. anti-staphylococcique protectrice i Si les essais antérieurs sur le vaccin S aureus se sont concentrés sur les populations adultes «à risque» prédisposées à une infection potentiellement mortelle, nos données suggèrent que des enfants en bonne santé pourraient représenter une population cible dans laquelle un Le vaccin S aureus peut être réalisé

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient Ichiro Inoshima pour la préparation d’antigènes protéiques purifiés et le personnel du laboratoire de microbiologie clinique de SLCH pour son aide à la collecte de souches. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le National Institutes of Health NIH; UL-RR à SAF et DAH, KL-RR et K-AI à SAF, et RC-HG et R-AI à JBW; le consortium SPIRiT de partage de partenariat pour la recherche innovante dans le domaine de la traduction NIH UL-RR à l’Université de Chicago du Centre national pour les ressources de recherche et UL-TR à l’Université de Washington; l’Agence pour la recherche et la qualité des soins de santé R-HS à SAF; le Centre régional d’excellence de la Région V NIH U-AI à JBW; et le Children’s Discovery Institute de l’Université de Washington et l’Hôpital St Louis Children’s. Le contenu est uniquement la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles du National Center for Research Resources, NIH, ou l’Agence pour la recherche sur la santé et les conflits JBW a le potentiel de recevoir des royalties de Novartis Vaccines et Diagnostics par rapport aux brevets détenus par l’Université de Chicago Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. le contenu du manuscrit a été divulgué

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