Sécurité de l’arrêt du traitement d’entretien de l’histoplasmose disséminée après la réponse immunologique à la thérapie antirétrovirale

Nous avons réalisé une étude observationnelle prospective pour évaluer l’innocuité de l’arrêt du traitement d’entretien de l’histoplasmose disséminée chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine après traitement antirétroviral. Tous les sujets ont reçu au moins des mois de traitement antifongique et des mois de traitement antirétroviral. cultures, urine et sérum Taux d’antigène Histoplasma de & lt; unités, et le nombre de cellules T CD de & gt; cellules / mm ont été nécessaires pour l’admissibilité Trente-deux sujets ont été inscrits; le nombre médian de lymphocytes T CD à l’entrée de l’étude était de cellules / mm Aucune récidive d’histoplasmose survenue après une durée médiane de suivi de mois Ceci correspondait à un taux de rechute observé de cas par année-personne Le nombre médian de lymphocytes T CD à l’étude finale la visite était des cellules / mm L’arrêt du traitement d’entretien antifongique semble être sans danger pour les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise avec une histoplasmose disséminée précédemment traitée et une amélioration immunologique prolongée en réponse au traitement antirétroviral

L’histoplasmose disséminée est une infection opportuniste grave, survenant chez% à% des patients atteints du SIDA vivant dans les zones d’endémicité en Amérique du Nord. Cette infection se développe habituellement après que le nombre de lymphocytes T CD diminue à & lt; cells / mm Le traitement antifongique est très efficace pour le traitement initial, mais la rechute était extrêmement fréquente avant l’utilisation du traitement d’entretien continu et avant la disponibilité de thérapies antirétrovirales efficaces pour l’infection VIH Car le traitement d’entretien de l’histoplasmose Il a été démontré que le traitement antifongique réduisait le taux de rechute à ~%, le traitement d’entretien à vie avec l’itraconazole étant le traitement de référence pour cette infection L’utilisation d’un traitement antirétroviral puissant a été associée à une réduction spectaculaire de l’incidence des infections opportunistes. Des études ont démontré que la prophylaxie primaire et secondaire ou les traitements d’entretien pour la pneumonie à Pneumocystis carinii , l’infection disséminée à Mycobacterium avium , la méningite cryptococcique et la rétinite à cytomégalovirus peuvent être arrêtés sans danger. le nombre de cellules T CD à plus de la valeur des ass Sur la base de ces observations démontrant l’innocuité de l’arrêt du traitement d’entretien pour d’autres infections opportunistes, nous avons conçu une étude évaluant l’innocuité de l’arrêt du traitement d’entretien antifongique chez les patients atteints d’histoplasmose liée au SIDA traitée avec succès. réponse à la thérapie antirétrovirale

Patients et méthodes

y Les sujets devaient avoir reçu un traitement antirétroviral pendant ⩾ semaines consécutives et être traités par le même régime pendant ⩾ semaines consécutives avant l’entrée dans l’étude. Le protocole était ouvert aux personnes de aged ans qui étaient disposées et capables de fournir un consentement éclairé. années requises consentement écrit éclairé d’un parent ou tuteur Les femmes en âge de procréer devaient avoir un résultat négatif au test de grossesse Réception de médicaments immunosuppresseurs en quelques mois, présence d’une infection systémique aiguë, nécessité d’un traitement continu avec des antifongiques systémiques ou méningite ou lésions La rechute éprouvée de l’histoplasmose a été définie comme une culture positive pour H capsulatum ou une coloration fongique de tissus ou de fluides corporels compatibles avec H capsulatum Rechute probable de l’histoplasmose a été définie comme la présence de signes cliniques évocateurs d’une histoplasmose récidivante avec une seule augmentation de l’antigène Histoplasma de ⩾ unités ou la démonstration d’une augmentation des niveaux d’antigène lors d’un test consécutif de ⩾ unités en l’absence de signes cliniques. L’examen hématologique et les tests de la fonction hépatique, c.-à-d. la détermination de l’aspartate aminotransférase, de l’alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la bilirubine et de la lactate déshydrogénase, fongiques, fongiques hémocultures et sérum et urine Des tests d’histoplasmose à l’histoplasma ont été effectués à chaque visite d’étude. Échantillons pour hémocultures fongiques BACTEC Myco / F Lytic et échantillons pour Histoplasma antigène quantification Histoplasmosis Reference Laboratory; Indianapolis, IN ont été obtenues et expédiées à des laboratoires de référence centralisés à Indiana University Medical Center IndianapolisCD déterminations de cellules T ont été effectuées au départ et toutes les semaines après, des échantillons de plasma ont été obtenus pour la détermination du niveau de VIH-ARN au départ et toutes les semaines. un laboratoire centralisé Johns Hopkins Virology Laboratory; Baltimore, MD en utilisant le niveau de détection UltraSensitive Roche Amplicor HIV-Monitor, & lt; copies / mL après la fin de l’étudeÉvaluations pour les sujets soupçonnés de rechute de l’histoplasmose Les sujets soupçonnés d’une récidive d’histoplasmose comprenaient des sujets ayant développé des signes cliniques ou de laboratoire systématiques compatibles avec l’histoplasmose, ainsi que des sujets ayant des antécédents d’antigène histoplasmique. avec la dernière valeur stable Les signes cliniques et les symptômes ou les résultats de laboratoire de routine sont les suivants: ⩾ jours de température> ° C; sueurs nocturnes ou diarrhée; perte de poids de & gt;% du poids corporel; hépatomégalie; splénomégalie; lésions inexpliquées de la peau, de la bouche, du côlon ou des lésions cérébrales détectées sur le scanner cérébral; taux de phosphatase alcaline de ⩾ fois la limite supérieure de la normale; développement d’un taux d’hémoglobine d’anémie inexpliquée, & lt; g / dL ou thrombocytopénie niveau des thrombocytes, & lt;, mm; des plaintes pulmonaires avec des infiltrats sur une radiographie thoracique; méningite ou plaintes neurologiques focales; Syndrome de septicémie avec hypotension, insuffisance respiratoire, coagulopathie et défaillance multiviscérale Au moment de la rechute soupçonnée, un examen physique, un examen hématologique et des tests de la fonction hépatique ont été effectués, des échantillons de sang ont été prélevés pour la culture fongique et des échantillons d’urine et de sérum Pour la quantification de l ‘antigène Histoplasma Ces études ont été répétées toutes les semaines jusqu’à ce que les résultats évocateurs d’ une histoplasmose récidivante soient résolus ou attribués à une autre maladie ou jusqu’à ce que le diagnostic d ‘histoplasmose récidivante soit confirmé.Procédures pour les sujets avec une diminution du nombre de CD à & lt; cellules / mm Si un sujet a présenté une diminution du nombre de cellules T CD à & lt; cellules / mm, un nombre de cellules T CD supplémentaires a été demandé en quelques jours si le nombre de cellules T CD supplémentaires était & lt; cellules / mm, le protocole recommandé réinstitution de thérapie antifongique systémique Considérations statistiques et conception de l’étude Lors de la conception de l’étude, un échantillon de sujets a été établi pour fournir le pouvoir de rejeter un taux de récidive prouvée ou probable de l’histoplasmose chez les sujets % au taux de%, en supposant un taux de rechute «vrai» de% Le plan d’étude initial comprenait une période d’accumulation de mois et des mois de suivi après l’inscription du dernier sujet. Un CI binomial supérieur exact a été construit pour la proportion de rechutes et un % CI supérieur de Poisson a été construit pour le taux d’incidence de l’histoplasmose Pour toutes les autres analyses, des tests de niveau α = ont été utilisés. La signification statistique pour les résultats continus a été déterminée avec les tests de Wilcoxon.

Résultats

Sujets d’étude Trente-deux sujets ont été inclus dans l’étude d’août à septembre sur des sites aux États-Unis. La population étudiée comprenait des hommes et des femmes ayant un âge médian de plusieurs années, – 59% des sujets étaient blancs, , et% étaient hispaniques Le nombre moyen de lymphocytes T CD de base était de cellules / mm, – cellules / mm Un sujet avec un nombre de cellules T CD de cellules / mm au départ avait satisfait aux critères d’éligibilité au moment du dépistage Cinquante-neuf pour cent des sujets sont entrés dans l’étude avec des charges de VIH de & lt; copies / mL Tous les sujets recevaient un traitement d’entretien à l’itraconazole avant l’inclusion Un sujet a également signalé une utilisation de l’amphotéricine B et un autre sujet a reçu du fluconazole en début de traitement d’entretien La durée médiane du traitement d’entretien antifongique était de mois, mois. traitement d’entretien antifongique sans interruption pour & gt; semaines au cours des mois précédant l’inscription Au départ, les niveaux médians d’antigène histoplasma étaient des unités, – unités pour l’urine et unités, – unités pour le suivi sérumStudy Après des mois, un examen intermédiaire a indiqué que l’accumulation supplémentaire au-delà des sujets n’était pas nécessaire l’objectif principal de l’étude Au moment de l’achèvement de l’étude, les sujets étaient en suivi actif La durée médiane du suivi était de mois, mois, avec un total de sujets-années de suivi À l’exception du sujet décédé À la semaine de Staphylococcus aureus septicémie, tous les autres sujets étaient en suivi actif pendant ⩾ mois. Parmi les autres sujets interrompant prématurément la participation à l’étude, l’un n’a pas pu se rendre à la clinique après la semaine et l’autre n’a pu être contacté après la semaine. le sujet qui est décédé a repris son traitement par l’itraconazole avant sa mort en raison de l’initiation de corticostéroïdes pour une maladie de type « sarcoïdose ». Ce sujet avait de multiples déterminations de l’antigène Histoplasma, des cultures fongiques, des études histopathologiques sur des échantillons de poumons et d’autres tissus, et une autopsie éventuelle, dont aucune n’a révélé de signes de rechute. Au cours de l’étude, le nombre de lymphocytes T CD des sujets a augmenté à partir d’une médiane de base des cellules / mm à cellules / mm à la détermination finale Aucun sujet n’a eu de numérations consécutives de cellules T CD de & lt ; cellules / mm nécessitant une réinitiation du traitement antifongique par le protocole Au départ,% des sujets avaient des taux d’ARN VIH de & lt; copies / mL range, & lt; -, copies / mL, et lors de la dernière visite d’étude, le taux d’ARN VIH était & lt; copies / mL en% des sujets Points de fin de l’étude Aucun sujet n’a développé d’histoplasmose prouvée ou probable L’incidence observée de rechute a été observée par personne-années d’observation% CI supérieur, cas par année-personne La proportion de sujets ayant rechuté était% CI, H capsulatum n’a pas été retrouvé dans une hémoculture Trois sujets ont nécessité des évaluations supplémentaires pour suspicion de rechute de l’histoplasmose Ces évaluations ont été initiées à la suite d’élévations isolées des niveaux d’antigène Histoplasma dans l’urine à & gt; mais & lt; unités pour les sujets et les résultats cliniques ou autres résultats de laboratoire pour les sujets Aucun sujet n’a démontré une élévation de la valeur de l’antigène sérique ou urinaire de & gt; unités à tout moment pendant le suivi de l’étude

Discussion

Cette étude a été conçue pour démontrer si l’arrêt du traitement antifongique d’entretien est sûr pour les patients atteints du SIDA avec un antécédent de ⩾ mois de traitement pour l’histoplasmose disséminée et une amélioration immunologique après traitement par antirétroviraux. La durée médiane de suivi de l’étude était de Le taux de rechute observé au cours de cette étude était inférieur au taux hypothétique de% avec confiance en% Ce faible taux de rechute contraste fortement avec les taux de rechute% -% dans les études menées avant l’utilisation du traitement d’entretien antifongique continu et la disponibilité de traitement antirétroviral puissant Il est peu probable que les cas d’histoplasmose récidivante aient été négligés en raison de la fréquence des visites de suivi et de l’utilisation du test Histoplasma antigène, un test à haute sensibilité pour l’histoplasmose récidivante chez les patients atteints de SIDA les sujets requis doivent avoir complété le traitement d’induction précédent et un minimum de thérapie antifongique de l’intention Un résumé récent d’Argentine a rapporté des patients infectés par le VIH avec une réponse à la thérapie antirétrovirale CD T nombre de cellules & gt; cellules / mm qui ont arrêté le traitement antifongique pour l’histoplasmose après avoir reçu ⩾ mois de traitement d’entretien antifongique Aucune rechute n’a été rapportée après une durée médiane de suivi de plusieurs mois Bien que l’arrêt du traitement d’entretien antifongique à un compte T CDT & gt; cellules / mm semble être sûr, le niveau précis des cellules T CD qui entraîne la restauration de l’immunité à l’histoplasmose est inconnue; il peut en fait être plus faible. La valeur du nombre de cellules T CD pour la réinitiation de la thérapie d’entretien antifongique n’a pas non plus été définie, mais une diminution à & lt; En conclusion, cette étude indique qu’il semble sûr d’interrompre le traitement antifongique d’entretien chez les patients atteints du SIDA qui ont reçu ⩾ mois de traitement antifongique contre l’histoplasmose disséminée et qui ont bénéficié d’une amélioration immunologique prolongée grâce au traitement antirétroviral.

Membres du groupe d’étude

Janet W Anderson, Ph.D., Lynette Purdue, Ph.D., pharmacienne du protocole, Richard McVey, représentant du protocole, William Wade, représentant du Community Constituency Group, Nancy Webb, coordonnatrice des données de laboratoire, Linda Lambrecht. et Susan A Kelly et Evelyn Hogg, spécialiste des essais cliniques, Groupe des essais cliniques du sida, A Sites et collaborateurs de l’étude: Université du Texas Sud-Ouest: Daniel J. Skiest, Tianna Petersen, subvention AI; Université de Cincinnati: Carl J Fichtenbaum, Patricia Kohler, subvention AI; Hôpital Universitaire de l’Indiana: Mitchell Goldman, Jean A Artisan, Scott Hamilton, IA Grant; État de l’Ohio: Susan L Koletar, Jane Russell, octroyer l’AI; Université de Californie du Sud: Susan Cahill, Gary Dyak, grant AI; Université Emory: Jeffrey L Lennox, Karen Chan; NYU Bellevue: Olivia Ortiz, Maura Laverty, subvention AI; Centre médical de l’Université du Nebraska: Susan Swindells, Frances Van Meter; Université de Washington: Judith Aberg, Michael Conklin, grant AI; Centre Cœur du Comté de Cook Joseph Pulvirenti, Joanne Despotes

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