Salmonella enterica Serovar Paratyphi A et S enterica Serovar Typhi causent des syndromes cliniques indiscernables à Katmandou, Népal

Contexte La fièvre entérique est un problème global majeur L’émergence de la résistance antibactérienne menace de rendre inefficaces les traitements actuels Il y a peu d’efforts de recherche ou de santé publique dirigés contre Salmonella enterica serovar Paratyphi A, car elle est supposée causer une fièvre entérique moins sévère que S enterica serovar Typhi Il existe peu de données sur lesquelles baser cette hypothèse, on sait peu de la sensibilité antibactérienne du sérovar, et il n’existe pas de méthodes de vaccination facilement disponibles. Une étude prospective a été menée sur des cas consécutifs de fièvre entérique confirmés par hémoculture pour comparer les phénotypes cliniques et antibactériens. susceptibilités dans les infections S Typhi et S Paratyphi A Des variables indépendamment associées à l’une ou l’autre infection ont été identifiées pour développer une règle diagnostique pour distinguer les infections Tous les isolats ont été testés pour la sensibilité aux antibactériensRésultats Six cent neuf patients avec infection S Typhi et S Paratyph Une infection présentée pendant la période d’étude Les infections étaient cliniquement indiscernables et avaient la même sévérité. La résistance à l’acide nalidixique, qui prédit une réponse médiocre au traitement par fluoroquinolone, était extrêmement fréquente% d’isolats de S Paratyphi A et% d’isolats de S Typhi; P & lt; S Paratyphi A était plus susceptible d’être résistant à l’ofloxacine% vs%; P = ou avoir une sensibilité intermédiaire à l’ofloxacine% vs%; P & lt; ou ciprofloxacine% vs%; P & lt; Les CMI pour S Paratyphi A étaient supérieures à celles pour S Typhi CMI de la ciprofloxacine, par rapport à μg / mL [P & lt; ] CMI d’ofloxacine, vs μg / mL [P & lt; ] Conclusions L’importance de S Paratyphi A a été sous-estimée L’infection est fréquente, l’agent provoque une maladie aussi grave que celle causée par S Typhi et est hautement susceptible d’être résistante aux médicaments La pharmacorésistance et l’absence de vaccination efficace suggèrent que S Paratyphi A peut devenir un problème majeur de santé mondiale

En outre, on a estimé à environ un million le nombre de cas de fièvre entérique dus à l’infection par Salmonella enterica serovar Typhi, ainsi que les décès dus à S. enterica serovar. Paratyphi A, B ou C provoque chaque année des millions de cas de fièvre certaines régions – notamment l’Asie du Sud – la proportion de cas de maladie due à des souches S Paratyphi A, B ou C est probablement beaucoup plus élevée Malgré cela, la maladie due à S Paratyphi A, B ou C est mal caractérisée, avec peu de données. L’incidence de la fièvre entérique est fortement corrélée à un mauvais assainissement et à un accès limité à l’eau potable. Le Népal est un pays en développement où la maladie est endémique et demeure la plus fréquente en clinique et en hémoculture. le diagnostic chez les patients atteints de maladie fébrile Le fardeau de l’infection est énorme – à l’hôpital de Patan Katmandou seul, nous voyons & gt; suspects chaque année, et la proportion de cas dus à S Paratyphi A a augmenté de% pendant – à% pendant – Ceci est cohérent avec les rapports d’ailleurs en Asie qui détaillent une incidence croissante de l’infection par S Paratyphi A, qui est maintenant responsable de Le Paratyphi A est considéré comme causant une maladie plus bénigne que le S Typhi, avec des symptômes principalement gastro-intestinaux Bien que cela soit probablement vrai dans le cas de S Paratyphi B infection, il n’y a pas suffisamment de données pour tirer cette conclusion pour S Paratyphi A, avec un manque d’études cliniques de taille adéquate L’incidence croissante de cette infection souligne la nécessité de mieux caractériser son phénotype clinique Le taux de mortalité des patients hospitalisés avec S Typhi l’infection varie de% au Pakistan et au Vietnam à% -% en Indonésie et en Papouasie-Nouvelle-Guinée Il existe peu de données à partir desquelles générer des taux de mortalité ou de complication pour S Paratyph L’apparition de la résistance antibactérienne a été rapide tout au long des antécédents de traitement de la typhoïde et a été signalé pour la première fois après l’introduction de chloramphénicol années auparavant. s et s, S Typhi a développé une résistance simultanée à tous les médicaments de première ligne, notamment le chloramphénicol, l’amoxicilline et le triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ codés sur un seul plasmide . Ces souches multirésistantes sont maintenant largement répandues et les fluoroquinolones D’autres agents comme médicaments de choix La résistance émergente aux fluoroquinolones a été un revers majeur Au Népal, l’étendue de la résistance aux quinolones et aux fluoroquinolones est incertaine, car la plupart des laboratoires ne disposent pas d’installations pour les tests de sensibilité. augmentation du taux de réponse médiocre au traitement de première intention par l’ofloxacine Après les fluoroquinolones, les choix thérapeutiques sont limités mais incluent des alternatives coûteuses, telles que les céphalosporines de troisième génération ou l’azithromycine. Peu d’études ont été menées sur les profils de susceptibilité antibactérienne de S Paratyphi A, parce que cause de la fièvre entérique Des rapports sporadiques ont été publiés sur le nombre croissant de S Paratyphi A résistants aux médicaments en Inde et en Europe Enfin, bien que des vaccins raisonnablement efficaces existent pour S Typhi, aucun vaccin homologué n’est disponible pour S Paratyphi AWe. étude prospective et descriptive de la fièvre entérique à l’hôpital de Patan pour traiter les problèmes d’étiologie, de phénotype clinique selon l’organisme infectant et de sensibilité antibactérienne des isolats infectants

Matériaux et méthodes

Katmandou, la plus grande ville du Népal, a une population de millions d’habitants. L’hôpital de Patan est un hôpital gouvernemental de mission fournissant des soins ambulatoires et ambulatoires ambulatoires et ambulatoires, des visites ambulatoires, des visites d’urgence et des admissions chaque année. Les patients atteints de fièvre entérique sont traités en ambulatoirePatients L’étude a été réalisée de janvier à août L’hôpital de Patan a approuvé l’éthique Tous les patients de tout âge soupçonnés d’avoir la fièvre entérique et qui ont été hospitalisés en consultation externe ou en urgence Après avoir obtenu le consentement éclairé, le médecin de l’étude a interrogé et examiné chaque patient, en enregistrant les données sur un formulaire normalisé. Autre que la culture des échantillons de sang, les examens de laboratoire et le choix du traitement étaient laissés à la discrétion du médecin traitant. détails démographiques inclus, symptômes, physique Le médecin de l’étude a également passé en revue toutes les demandes et tous les résultats d’hémocultures, de sorte que les patients qui auraient pu avoir la fièvre entérique, mais pour Pour l’analyse, un patient atteint de fièvre entérique était défini comme tout patient présentant une hémoculture positive pour S serovar Typhi ou un sérovar Paratyphi A, B, ou des méthodes microbiologiques. Le sang a été inoculé dans le sang. Les bactéries ont été identifiées à l’aide de tests microbiologiques standard Les antisérums spécifiques distinguent S Typhi et S Paratyphi A, B ou C Murex Diagnostics Les susceptibilités antibactériennes ont été déterminées au moment de l’isolement en utilisant le Kirby modifié. -Bauer méthode de diffusion du disque, et les résultats ont été interprétés sur la base des lignes directrices pour Enterobacteriaceae de Les laboratoires antibactériens testés étaient l’acide nalidixique, la ciprofloxacine, l’ofloxacine, l’amoxicilline, le chloramphénicol, le TMP-SMZ et le ceftriaxone. Les isolats du Laboratoire Himedia ont été conservés dans un bouillon de perfusion cerveau-cœur / glycérol à – ° C Les CMI ont été déterminées pour les souches des deux sérotypes en utilisant le Biodisk Etest AB pour la gamme antibactérienne d’acide nalidixique dans les tests, – μg / mL, ciprofloxacine – μg / mL, ofloxacine – μg / mL, gatifloxacine – μg / mL, chloramphénicol – Analyse μg / mL, et ceftriaxone – μg / mLData L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel SPSS pour Windows, version SPSS Pour les paramètres catégoriels ou dichotomisés, les proportions entre groupes ont été comparées avec le test exact de Fisher ou Fisher. Le test U a été utilisé La régression logistique progressive par étapes a été utilisée pour déterminer les variables significatives Toutes les variables de l’analyse univariée avec une valeur P & lt; L’échelle de score prédite a été testée par rapport au résultat diagnostique observé pour vérifier la sensibilité et la spécificité de la règle de diagnostic. La zone sous la courbe caractéristique du récepteur du diagnostic a été incluse dans l’analyse de régression. Le score a été utilisé pour évaluer l’utilité de la règle diagnostique pour distinguer les infections. Pour l’analyse, lorsque les CMI pour un isolat étaient supérieures à la limite supérieure mesurable par Etest, la valeur était supposée être le double du maximum mesurable.

Résultats

Pendant la période d’étude, les patients ont visité l’hôpital, et des hémocultures ont été effectuées, en raison de la suspicion de fièvre entérique S enterica a été isolé dans le sang de% des patients soupçonnés d’avoir la fièvre entérique S Typhi isolats [%] et S Paratyphi A isolats [%] Aucun isolat S Paratyphi B ou C Un patient a été exclu de l’analyse parce que l’infection était considérée comme une rechute. Les données démographiques, l’historique et les résultats de l’examen sont présentés dans le tableau. populations de patients en ce qui concerne le sexe, la classe socio-économique ou l’origine ethnique La plupart des patients étaient des habitants de la vallée de Katmandou Seuls les patients de l’étude avaient déjà reçu une vaccination contre la typhoïde

Tableau View largeTélécharger la lameComparison analyse univariée des résultats historiques et physiques pour les patients atteints de fièvre entérique, selon pathogène infectant Salmonella enterica serovar Typhi versus S enterica sérovar Paratyphi ATable Voir grandDownload slideComparison analyse univariée des résultats historiques et physiques pour les patients atteints de fièvre entérique, selon infection agent pathogène Salmonella enterica sérovar Typhi versus S enterica sérovar Paratyphi AOutre que l’eau du robinet fournie par la municipalité,% des patients utilisaient également des ressources en eau locales, le plus souvent en bec de pierre% -%; % des patients buvaient de l’eau non traitée Il n’y avait pas de différences discernables dans l’approvisionnement en eau ou l’utilisation de méthodes de purification d’eau supplémentaires entre les patients infectés par S Typhi ou S Paratyphi AAbien qu’il n’y ait pas de différence dans le taux global d’utilisation antibactérienne avec une infection par S Typhi vs% avec une infection par S Paratyphi A, les patients présentant une infection due à S Paratyphi A étaient plus susceptibles d’avoir reçu une quinolone% vs%; P & lt; Il n’y avait aucune différence statistiquement significative dans les symptômes individuels entre les patients infectés par S Typhi ou S Paratyphi A La durée médiane de la maladie à la présentation était des jours pour S Paratyphi A et des jours pour S Typhi P = Les symptômes les plus fréquents étaient la fièvre et les maux de tête ménopause. pour S Paratyphi A,% et%; Les autres symptômes fréquents comprenaient l’anorexie, les douleurs abdominales, les frissons et la toux. La diarrhée était plus fréquente que la constipation. Les signes physiques comprenaient la langue enduite% -%, la splénomégalie% -% et la tendresse abdominale% -% statistiquement. les différences significatives dans la fréquence du pouls et la température entre les groupes étaient si petites qu’elles ne devaient pas être cliniquement importantes Plus de patients avec l’infection avec S Typhi avaient une respiration sifflante sur l’auscultation thoracique% vs%; P = Il n’y avait pas de différence dans le taux global de complications de l’infection due à S Typhi par rapport à celle due à S Paratyphi A% vs%; P = Hépatite avec jaunisse clinique observée chez% des patients infectés par S Typhi et% avec infection à Paratyphi A. Trois patients avec infection due à S Typhi présentaient des symptômes neurologiques compatibles avec une encéphalopathie entérique. Des hémorragies gastro-intestinales ont été observées chez des patients atteints d’infection à Paratyphi A et chez les patients avec une infection à Typhi S Trente-cinq patients ont été admis pour un traitement hospitalier:% avaient une infection due à S Typhi, et% avaient une infection due à S Paratyphi AP = Il n’y avait pas de fatalités Les résultats du laboratoire sont montrés dans le tableau. une numération monocytaire plus élevée associée de façon indépendante à une infection par S Paratyphi A ajustée OR; % CI, -; Nous avons testé l’utilité de la numération monocytaire dans la détermination de l’étiologie de la fièvre entérique en utilisant une analyse de la courbe caractéristique de l’opérateur récepteur. Une valeur seuil pour le nombre de monocytes a donné une spécificité de test de% mais une sensibilité L’analyse a été répétée en excluant les paramètres de laboratoire Ceci a augmenté la taille de l’échantillon pour le modèle des patients aux patients infectés par S Paratyphi A et à l’infection due à S Typhi. Deux variables étaient importants: l’âge OU; % CI, -; P & lt; et présence de respiration sifflante OU; % CI, -; P = La règle de diagnostic clinique suivante n’a pas pu distinguer de façon fiable les infections, avec une sensibilité de%, une spécificité de%, une valeur prédictive positive de%, et une valeur prédictive négative de%

Tableau View largeDownload slide Résultats de recherche sur présentation d’une infection par S enterica sérovar Typhi versus Salmonella enterica sérovar Paratyphi ATable View largeTélécharger les résultats de laboratoire sur présentation d’une infection par S enterica sérovar Typhi versus Salmonella enterica sérovar Paratyphi ATable contient les résultats des tests de sensibilité antibactérienne par diffusion sur disque S Paratyphi A était significativement plus susceptible d’être résistant à l’acide nalidixique et à l’ofloxacine que S Typhi et significativement plus susceptible d’avoir une résistance intermédiaire à l’ofloxacine% vs%; OU, ; % CI, -; P & lt; Il n’y avait pas de différence dans la prévalence de la résistance à la ciprofloxacine entre S Paratyphi A et S Typhi, mais S Paratyphi A était significativement plus susceptible d’avoir une sensibilité réduite% vs%; OU, ; % CI, -; P & lt; Les taux globaux de résistance à l’amoxicilline, au chloramphénicol et au TMP-SMZ étaient faibles, sans différences significatives. Les isolats S Typhi et les isolats S Paratyphi A étaient résistants à l’amoxicilline, au TMP-SMZ et au chloramphénicol. La résistance à la Ceftriaxone a été détectée dans l’isolat S Paratyphi A pas trouvé dans aucun isolat S Typhi

Tableau View largeDownload slideRésistance de Salmonella enterica sérovar Typhi et S enterica sérovar Paratyphi A aux antibactériens, tel que déterminé par des tests de diffusion de disqueTable View largeTéléchargement de la résistance de Salmonella enterica sérovar Typhi et S enterica sérovar Paratyphi A aux antibactériens, tel que déterminé par test de diffusion de disqueEtest a été utilisé pour déterminer les CMI de la ceftriaxone, de l’acide nalidixique, de la ciprofloxacine, de l’ofloxacine, de la gatifloxacine et du chloramphénicol pour les isolats ayant une résistance à l’acide nalidixique par essai de diffusion sur disque; isolats de Typhi et isolats de Paratyphi A; Les souches testées ont été sélectionnées au hasard Les CMI étaient significativement plus élevées pour tous les isolats S Paratyphi A que pour les isolats S Typhi Plus de la moitié des souches S Paratyphi A étaient résistantes à l’ofloxacine, un médicament couramment utilisé pour traiter la fièvre entérique au Népal De plus,% des isolats de S Paratyphi A testés par Etest présentaient des CMI de ciprofloxacine de ⩾ μg / mL et des CMI de ofloxacine% de ⩾ μg / mL

Vue de la table grandMicrosecondes pour Salmonella enterica serovar Typhi et S enterica serovar Paratyphi A, tel que déterminé par Etest AB BiodiskTable View largeTélécharger les glissementsMIC pour Salmonella enterica serovar Typhi et S enterica sérovar Paratyphi A, tel que déterminé par Etest AB Biodisk

Discussion

Les croyances selon lesquelles S Paratyphi A produit une maladie plus bénigne, qui selon notre étude est erronée, ont conduit à sa négligence en tant qu’agent pathogène important. La coexistence de ces agents pathogènes au sein d’une même population est préoccupante. Les vaccins S antiphysaires S largement disponibles, praticables et sûrs Le virus Tya ne confère aucune protection contre S Paratyphi A L’Asie observe une augmentation de la prévalence de S Paratyphi A L’interaction écologique, si elle existe, entre S Paratyphi A et S Typhi n’est pas comprise, mais on craint que tout bénéfice la vaccination contre S Typhi peut être annulée par une augmentation de la fièvre entérique due à S. Paratyphi résistant aux médicaments. Une petite étude réalisée au Népal suggère une augmentation de l’incidence de l’infection par S Paratyphi A chez les étrangers recevant une vaccination contre la typhoïde Cependant, après la vaccination de masse des écoliers utilisant un vaccin typhoïde inactivé par la chaleur en Thaïlande, Bien que le rapport entre l’incidence de S Paratyphi A et S Typhi ait augmenté, il n’y a pas eu d’augmentation réelle des infections à S. Paratyphi A Contrairement aux données récentes indonésiennes, nous n’avons trouvé aucune différence dans les facteurs de risque de S Paratyphi A ou S Typhi. infection Des recherches supplémentaires dans ce domaine sont nécessaires et peuvent conduire à des informations sur les différences de sensibilité antibactérienne entre les pathogènes. L’émergence de la résistance antibactérienne chez S Typhi est bien documentée et a été un revers majeur; Cette étude suggère qu’il en sera de même pour S Paratyphi A et peut-être plus tôt que pour S Typhi. Il existe peu de données disponibles sur la sensibilité antibactérienne des souches de S Paratyphi A, et Le premier cas de résistance élevée à la ciprofloxacine a été décrit dans la littérature publiée dans Les CMI supérieures pour les isolats de S Paratyphi A sont particulièrement significatives, étant donné que les données des modèles animaux et des études cliniques suggèrent que Les points de rupture de S enterica sont trop élevés et ne prédisent pas la réponse clinique de façon fiable Les patients infectés par des isolats résistants à l’acide nalidixique réagissent moins bien aux fluoroquinolones, même lorsque les CMI des isolats se situent dans la plage des fluoroquinolones Des échecs ont été décrits pour des isolats avec des CMI de ciprofloxacine aussi faibles que μg / mL, et bien qu’il n’y ait peut-être pas Des preuves suffisantes pour réviser les points de rupture à ce niveau, μg / mL sont utilisées par certains chercheurs Une proportion significative de nos isolats présentaient des CMI supérieures à ce seuil. Les nouveaux points de rupture liés aux résultats cliniques doivent être définis pour les fluoroquinolones S Typhi et S Paratyphi A La présence d’organismes à médiation plasmidique multirésistante au sein de notre population suggère que la réintroduction de l’amoxicilline, du chloramphénicol ou du TMP-SMZ comme traitement serait bientôt satisfaite par un échec thérapeutique généralisé. Nous avons trouvé que toutes les souches résistantes à la ciprofloxacine par Etest étaient également résistants à l’acide nalidixique, et les souches résistantes à l’acide nalidixique de S Paratyphi A présentaient une CMI médiane plus élevée μg / mL, suggérant que la sensibilité à l’acide nalidixique pouvait également être utilisée comme indicateur de résistance aux fluoroquinolones non montrées. la fièvre entérique nécessite plus qu’un traitement antibactérien efficace Le taux relativement élevé d’accès aux latrines dans notre population implique En plus d’améliorer l’assainissement de base, l’éducation sur l’eau potable et la préparation des aliments pourrait être importante pour réduire le taux de fièvre entérique à Katmandou. Les difficultés à changer les pratiques séculaires, telles que la consommation d’eau non purifiée leur saveur, signifie que la vaccination peut jouer un rôle important dans le contrôle de cette maladie chez les populations indigènes ainsi que chez les voyageurs Ces dernières années, il y a eu un nombre croissant de cas de fièvre entérique due à S. Paratyphi A dans ces deux groupes S Paratyphi A pharmacorésistant menace de devenir une maladie de plus en plus importante en Asie, et peut-être même à l’échelle mondiale. Les vaccins S Typhi font partie de la stratégie de santé publique visant à lutter contre la typhoïde dans certaines parties de l’Asie. l’incidence des infections à S. Paratyphi A menace de miner leur utilité dans la réduction de la fièvre entérique Notre expérience suggère que S Parat yphi A peut représenter un risque aussi important pour la santé publique que S Typhi, et face au développement de la résistance antibactérienne, le développement d’un vaccin efficace devrait être une priorité

Remerciements

Soutien financier Wellcome Trust UK Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: no conflicts

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