Régimes antibiotiques et colonisation intestinale avec des bacilles Gram-négatifs résistants aux antibiotiques

Le tractus intestinal fournit un réservoir important de bacilles gram-négatifs résistants aux antibiotiques, y compris les espèces Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii progressif. La pression sélective exercée par les antibiotiques joue un rôle crucial dans l’émergence et la dissémination de ces pathogènes. la colonisation par des bacilles gram-négatifs associés aux soins de santé, car les organismes sont souvent multirésistants Les antibiotiques peuvent inhiber la colonisation par des pathogènes gram-négatifs qui restent sensibles, mais les bénéfices de cet effet sont souvent limités en raison de l’émergence de résistances. Des mesures standard de lutte contre les infections ont permis de maîtriser les foyers de colonisation et d’infection par des agents pathogènes Gram négatif résistants aux antibiotiques. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier le rôle des stratégies telles que la décontamination sélective du tube digestif et la décontamination de l’environnement. surfaces mentales et de la peau et des plaies des patients

Le tractus intestinal fournit un réservoir important de bacilles Gram négatif résistants aux antibiotiques, y compris les espèces Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter Bien que la plupart des patients colonisés par ces organismes restent asymptomatiques, des infections peuvent survenir à la suite d’une translocation intestinale. Les études ont montré que la colonisation intestinale par des bacilles à Gram négatif précède souvent le début de l’infection. L’excrétion fécale sur la peau et les surfaces environnementales des patients contribue à la transmission nosocomiale de la bactérie. pathogènes à Gram négatif résistants aux antibiotiques Enfin, le tractus intestinal constitue un site important pour le transfert de gènes conférant une résistance aux antibiotiques La pression sélective exercée par les antibiotiques joue un rôle crucial dans l’émergence et la dissémination des microorganismes résistants aux antibiotiques. examen des effets d’un Les résultats d’études impliquant des modèles animaux et des volontaires humains en bonne santé sont utilisés pour illustrer des concepts généraux concernant les effets des antibiotiques sur la colonisation par des agents pathogènes, et l’applicabilité de ces concepts à des essais cliniques sur la colonisation du tractus gastro-intestinal. les paramètres et les implications pour le contrôle des bacilles gram-négatifs résistants aux antibiotiques sont discutés

Résistance à la colonisation

Les bactéries indigènes du côlon fournissent un important mécanisme de défense hôte en inhibant la colonisation par des microorganismes potentiellement pathogènes. Ce mécanisme de défense, appelé «résistance à la colonisation», peut être appliqué à la prévention de la prolifération par des pathogènes indigènes potentiels et à l’inhibition de la colonisation par introduction exogène. organismes Escherichia coli, un membre de la microflore colique indigène, est normalement maintenu à des densités de population relativement faibles par la microflore anaérobie prédominante Les humains en bonne santé ingérant un petit nombre de P aeruginosa ne développent pas de taux détectables d’organismes dans les selles; cependant, on a constaté que des inoculums de plus grande taille donnaient lieu à une excrétion des selles pendant des jours. Les aliments comme les salades peuvent contenir un nombre relativement élevé d’espèces de P aeruginosa ou d’Enterobacteriaceae – cfu / portion . expliquer pourquoi P aeruginosa a été détecté dans les selles de patients cancéreux qui n’ont pas reçu de traitement antibiotique préalable L’ingestion expérimentale d’E. coli exogène par des humains sains n’entraîne généralement pas de colonisation persistante ; cependant, les voyageurs au Mexique acquièrent fréquemment une colonisation par des souches d’E. coli résistantes aux antibiotiques en l’absence d’un traitement antibiotique prophylactique ou thérapeutique L’acquisition dans ce cadre pourrait être due à l’ingestion répétée d’un grand nombre d’organismes et / ou de propriétés particulières. organismes, par exemple, la capacité à adhérer à la muqueuse

Antibiotiques et colonisation avec des bacilles à Gram négatif

Utilisation d’agents pour le traitement des agents pathogènes à Gram négatif [-, -] Bien que cette revue se concentre sur le tractus intestinal en tant que site d’émergence de bacilles Gram négatif résistants aux antibiotiques, des organismes résistants émergent aussi fréquemment d’autres sites. -Les pathogènes négatifs ont émergé, les antibiotiques jouent un rôle crucial dans leur propagation ultérieure d’un patient à l’autre L’antibiothérapie peut réduire considérablement le nombre de bactéries exogènes qui doivent être ingérées pour établir la colonisation intestinale [,,] Antibiotiques associés aux pathogènes nosocomiaux et les diarrhées associées aux antibiotiques contribuent à l’excrétion des organismes sur la peau ou les surfaces environnementales des patients Les organismes sur la peau ou les surfaces peuvent alors être acquis sur les mains des travailleurs de la santé Les bacilles à Gram négatif sont souvent résistants à plusieurs classes d’antibiotiques, de nombreux antibiotiques différents peuvent potentiellement faciliter la colonisation et la dissémination Par exemple, les céphalosporines de troisième génération, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, la ciprofloxacine et les aminoglycosides ont tous été associés à des bacilles à Gram négatif produisant des BLSE dans un foyer de colonisation et d’infection par des bacilles à Gram négatif produisant des BLSE. Dans les maisons de soins infirmiers, la plupart des patients n’avaient jamais reçu de ceftazidime . Plutôt, l’administration de ciprofloxacine ou de triméthoprime-sulfaméthoxazole était un facteur de risque indépendant de colonisation; Les déterminants de la résistance à la ceftazidime et au triméthoprime-sulfaméthoxazole étaient liés à un plasmide, alors que la résistance à la ciprofloxacine n’était pas directement liée à la résistance à la ceftazidime De même, pipéracilline-tazobactam, imipénème, aminoglycosides, vancomycine et céphalosporines à large spectre ont été associés à la pipéracilline – et P aeruginosa résistant au tazobactam Bien que les antibiotiques puissent favoriser la prolifération d’agents pathogènes à Gram négatif résistants aux antibiotiques, ces agents peuvent également fournir un effet protecteur s’ils ont une activité inhibitrice [, -] Par exemple, Kaye et al. tendance à la réduction de l’isolement d’E. coli résistant à l’ampicilline et au sulbactam chez les patients exposés à la pipéracilline-tazobactam, un agent actif contre de nombreux isolats résistants à l’ampicilline et au sulbactame Dans une autre étude, l’exposition aux fluoroquinolones spectre Entérobactéries résistantes aux céphalosporines Paterson et al o Cependant, l’augmentation des taux de résistance aux fluoroquinolones chez les bacilles à Gram négatif, y compris chez les producteurs de BLSE, est susceptible de limiter l’effet protecteur de ces agents. Comme indiqué ci-dessus, il a été démontré que la ciprofloxacine est un facteur de risque indépendant de colonisation par des bacilles gram-négatifs producteurs de BLSE résistants aux fluoroquinolones Modèles animaux Les modèles murins constituent un moyen utile de comparer directement les effets des antibiotiques sur la colonisation intestinale avec des agents pathogènes nosocomiaux Pendant le traitement, les antibiotiques excrétés dans le tractus intestinal peuvent potentiellement inhiber les pathogènes à Gram négatif et la microflore indigène concurrente Après l’achèvement du traitement, la microflore indigène se rétablit sur plusieurs jours. peut par Le résumé des résultats des études de modèle de souris de mon groupe examinant l’établissement de la colonisation par K pneumoniae productrice de BLSE les données non publiées de l’auteur ont été administrées par voie orale une fois pendant et une fois après l’achèvement de l’antibiotique sous-cutané. Antibiotiques qui ont perturbé la microflore anaérobie et exercé une activité minime contre l’isolat de K pneumoniae, par exemple, la colonisation induite par la clindamycine et le linézolide Un antibiotique qui a perturbé la microflore anaérobie et possédait une activité significative contre l’isolat de K pneumoniae pipéracilline-tazobactam [CMI, μg / mL] inhibé l’établissement de la colonisation pendant le traitement mais favorisé la prolifération lorsque l’exposition s’est produite pendant la période de récupération de la microflore indigène. Les antibiotiques qui n’ont pas perturbé la microflore anaérobie, par exemple céfépime, aztréonam, lévofloxacine et daptomycine, n’ont pas favorisé la colonisation. Cependant, Hentges et ses collaborateurs ont constaté que la streptomycine par voie orale favorisait la colonisation intestinale et la translocation intestinale de Pseudomonas aeruginosa par la streptomycine. doublure à un degré supérieur à celui de la clindamycine orale; la streptomycine par voie orale inhibe les anaérobies facultatifs et oblige les anaérobies, alors que la clindamycine inhibe sélectivement les anaérobies

Si les K pneumoniae productrices de β-lactamase à spectre étendu ne sont pas détectées, la limite inférieure de détection a été assignée log cfu / g Pip, pipéracilline Bien que les modèles animaux aient des limites, ces études Premièrement, des études animales peuvent impliquer des antibiotiques, tels que la clindamycine et le linézolide, qui n’ont pas été associés à des bacilles gram-négatifs résistants aux antibiotiques dans les études cliniques. Il est plausible que ces antibiotiques puissent favoriser la prolifération des pathogènes à Gram négatif chez les patients, parce que les deux favorisent la prolifération des entérobactéries chez les humains sains et parce que la clindamycine favorise l’émergence de nouveaux bacilles à Gram négatif Deuxièmement, la promotion de K pneumoniae sensible à la pipéracilline et au tazobactam par pipéracilline-tazobactam chez la souris exposés après la période de traitement montre que les effets indésirables des antibiotiques la période de traitement Bien que la microflore des souris ou des humains sains se rétablisse dans les semaines suivant l’arrêt du traitement antibiotique , des délais plus longs dans la récupération de la microflore indigène protectrice peuvent survenir chez les patients ayant reçu des antibiotiques multiples ou prolongés. des études modèles suggèrent que les antibiotiques qui ne perturbent pas la microflore anaérobie peuvent être moins susceptibles de favoriser la colonisation par des bacilles Gram négatif résistants Plus de données sont nécessaires pour évaluer si l’utilisation sélective de tels agents peut offrir un avantage aux patients. La plupart des études ont été réalisées chez des volontaires sains, et les études cliniques ont généralement impliqué des régimes en monothérapie chez des patients présentant une gravité légère à modérée de la maladie Comme cela a été noté précédemment, ces études démontrent que les antibiotiques qui inhibent anaérobies sans inhiber les espèces d’Enterobacteriaceae, par exemple la clindamycine, le linézolide et la vancomycine orale peuvent favoriser la prolifération d’espèces indigènes d’Enterobacteriaceae et l’émergence de nouveaux bacilles Gram négatif résistants aux antibiotiques Cependant, les antibiotiques causent relativement peu de perturbation de la microflore anaérobie, par ex. Le sulfaméthoxazole, le céfadroxil et la ciprofloxacine ont également montré qu’ils favorisaient l’émergence de bacilles gram-négatifs résistants aux antibiotiques Bien que des études sur des volontaires sains fournissent une référence utile concernant l’impact potentiel des antibiotiques sur la colonisation par des bacilles gram-négatifs, les facteurs peuvent limiter leur applicabilité aux paramètres cliniques Premièrement, les patients sont exposés à un risque accru d’exposition aux bacilles gram-négatifs exogènes résistants aux antibiotiques. L’oropharynx d’un patient hospitalisé devient fréquemment colonisé par des bacilles gram-négatifs qui peuvent être ingérés. l’oropharynx Deuxièmement, les patients reçoivent souvent des inhibiteurs de la pompe à protons ou des inhibiteurs de l’histamine qui inhibent la production d’acide gastrique . Ces agents favorisent la prolifération des bacilles à Gram négatif dans l’estomac et facilitent le passage des organismes dans les petites cellules. intestinal Troisièmement, la microflore colique des patients hospitalisés malades peut être altérée en l’absence d’antibiothérapie Enfin, les patients reçoivent souvent plusieurs antibiotiques simultanément ou en séquence, ce qui rend difficile la détermination des effets d’agents individuels. Une illustration de l’anomalie Chez les volontaires sains, la plupart des fluoroquinolones inhibent les espèces d’Enterobacteriaceae mais causent une perturbation minimale des anaérobies intestinaux, et l’acquisition de bacilles Gram négatif résistants aux fluoroquinolones est rare . De nombreuses études cliniques ont démontré L’utilisation de fluoroquinolone peut être associée à des pathogènes Gram négatif résistants aux fluoroquinolones [,,,] En plus d’être exposés à un risque accru d’exposition à des bacilles Gram négatif résistants aux fluoroquinolones, les patients hospitalisés peuvent avoir une colonisation préexistante avec de tels organismes. Le fait que les patients hospitalisés reçoivent souvent des fluoroquinolones en association avec d’autres antibiotiques peut contribuer significativement au potentiel d’acquisition et de prolifération d’organismes Gram négatif résistants aux fluoroquinolones Joris et al l’ont illustré en administrant de la ciprofloxacine en monothérapie à faible dose. Comme indiqué sur la figure, aucun bacille gram négatif résistant à la ciprofloxacine n’a été détecté lors de la monothérapie par la ciprofloxacine, mais de sujets ayant reçu de nouveaux bacilles Gram négatif résistants à la ciprofloxacine lors de l’ajout de clindamycine .

Figure Vue largeTaille de téléchargementDensités de bacilles gram négatif facultatifs et acquis dans des échantillons de selles de volontaires sains recevant un traitement par ciprofloxacine orale mg / jour pendant plusieurs jours suivi de ciprofloxacine orale en association avec de la clindamycine mg / jour Ciprofloxacine en monothérapie éliminant les souches indigènes Escherichia coli Aucun sujet des bacilles gram-négatifs exogènes résistants à la ciprofloxacine pendant la monothérapie à la ciprofloxacine, alors que les sujets ont fait pendant la période de traitement en combinaison cercles pleins Les bacilles gram-négatifs exogènes acquis comprenaient des souches E coli et Citrobacter freundii Les données sont tirées de Joris et al. bacilles gram négatif facultatifs et acquis chez des volontaires sains recevant un traitement par ciprofloxacine par voie orale mg / jour pendant plusieurs jours, suivis de ciprofloxacine par voie orale en association avec de la clindamycine mg / jour Ciprofloxacine en monothérapie éliminant Escherichi indigène coli en pointillés Aucun sujet n’a reçu de bacilles gram négatif résistants à la ciprofloxacine pendant la monothérapie à la ciprofloxacine, alors que les sujets en ont fait pendant la période de traitement en combinaison. Les bacilles gram négatif exogènes inclus comprenaient des souches E coli et Citrobacter freundii. Effet des antibiotiques sur les anaérobies intestinaux Les antibiotiques qui inhibent les anaérobies intestinales favorisent la prolifération des ERV dans les selles des patients colonisés Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle de tels antibiotiques peuvent favoriser la prolifération de bacilles gram négatifs coexistants résistants à la ceftazidime, à la ciprofloxacine ou à Comme le montrent les figures A et B, la thérapie par antibiothérapie antianaerobique était associée à une probabilité accrue d’isolement d’un bacille gram négatif résistant aux antibiotiques et, le cas échéant, la présence d’un antibiogramme. la densité de ces organismes était plus élevée pendant la thérapie Ces résultats suggèrent que les efforts visant à limiter l’utilisation d’antibiotiques antianaérobiques pourraient minimiser la densité de l’ERV et des bacilles gram négatifs résistants aux antibiotiques coexistants. Cependant, il convient de noter que de nombreux antibiotiques ont une activité antianaérobique. ont également une activité contre les bacilles gram-négatifs Par exemple, la figure C montre l’émergence d’un isolat d’E. coli résistant à la pipéracilline-tazobactam dans les selles d’un patient pendant un traitement par pipéracilline-tazobactam, suivie de l’élimination de l’organisme pendant un traitement au méropénème.

Figure View largeTélécharger l’effet des schémas antibiotiques anti-anaérobies sur la détection et la densité des bacilles gram-négatifs résistants aux antibiotiques dans les selles des patients colonisés par des entérocoques résistants à la vancomycine VRE A, détection de bacilles gram-négatifs résistants à la ceftazidime, à la ciprofloxacine ou à la pipéracilline -tazobactam dans les selles des patients pendant le traitement avec des régimes antibiotiques anti-anaérobies et en l’absence d’un tel traitement pour & gt; mois B, Densité de bacilles gram-négatifs résistants dans les selles pendant l’antibiothérapie anti-anaérobie et en l’absence d’un tel traitement pour & gt; semaines, chez les patients atteints de bacilles Gram négatif résistants aux antibiotiques détectables C, Effet de l’antibiothérapie sur la densité des triangles ERV et carrés d’Escherichia coli résistants à la pipéracilline-tazobactam dans les selles d’un patient Traitement antibiotique inclus pipéracilline-tazobactam, vancomycine et métronidazole régime A; le schéma pipéracilline-tazobactam et vancomycine B; C L’étoile indique le développement d’une bactériémie liée au cathéter avec un isolat d’E. coli ayant un profil de sensibilité identique à celui de l’isolat de selles. Le traitement par le méropénème et le linézolide C entraîne la suppression des agents pathogènes à des niveaux indétectables dans les selles réimprimées. avec autorisation de Figure Agrandir l’imageTéléchargement des schémas antibiotiques anti-anaérobies sur la détection et la densité des bacilles gram-négatifs résistants aux antibiotiques dans les selles des patients colonisés par des entérocoques résistants à la vancomycine VRE A, détection de bacilles Gram négatif résistants à la ceftazidime , ciprofloxacine, ou pipéracilline-tazobactam dans les selles des patients pendant le traitement avec des régimes antibiotiques anti-anaérobies et en l’absence d’un tel traitement pour & gt; mois B, Densité de bacilles gram-négatifs résistants dans les selles pendant l’antibiothérapie anti-anaérobie et en l’absence d’un tel traitement pour & gt; semaines, chez les patients atteints de bacilles Gram négatif résistants aux antibiotiques détectables C, Effet de l’antibiothérapie sur la densité des triangles ERV et carrés d’Escherichia coli résistants à la pipéracilline-tazobactam dans les selles d’un patient Traitement antibiotique inclus pipéracilline-tazobactam, vancomycine et métronidazole régime A; le schéma pipéracilline-tazobactam et vancomycine B; C L’étoile indique le développement d’une bactériémie liée au cathéter avec un isolat d’E. coli ayant un profil de sensibilité identique à celui de l’isolat de selles. Le traitement par le méropénème et le linézolide C entraîne la suppression des agents pathogènes à des niveaux indétectables dans les selles réimprimées. avec la permission de

Stratégies de lutte contre les bacilles gram-négatifs résistants aux antibiotiques

réduire la transmission en diminuant le nombre d’organismes acquis par les travailleurs de la santé et en réduisant la transmission directe des surfaces aux patients Une étude récente a révélé que les patients hébergeant des agents pathogènes à Gram négatif résistants aux antibiotiques étaient moins susceptibles d’être contaminés par l’environnement. Cependant, une contamination environnementale importante avec Acinetobacter baumannii a été décrite, et cet organisme survit pendant de longues périodes sur les surfaces En outre, P aeruginosa peut contaminer de façon persistante les zones humides, telles que les puits Plusieurs études quasi-expérimentales ont suggéré que la décontamination environnementale pourrait être une mesure d’appoint utile pour lutter contre ces pathogènes Borer et al ont découvert que l’utilisation de chlorhexidine pour désinfecter la peau des patients en réanimation était un moyen efficace de En réduisant la contamination cutanée avec A baumannii De même, Urban et al ont utilisé La décontamination sélective du tube digestif La décontamination sélective a pour but d’inhiber les agents pathogènes dans le tractus gastro-intestinal sans perturber la microflore anaérobie En général, les antibiotiques non absorbés sont appliqués sur l’oropharynx et ingérés par voie orale. avec ou sans administration concomitante d’antibiotiques intraveineux Dans une étude récente aux Pays-Bas, un traitement sélectif de décontamination comprenant du céfotaxime parentéral, de la tobramycine oropharyngée et entérique, de la colistine et de l’amphotéricine a été associé à une réduction de la pneumonie sous ventilation assistée. unité de soins L’acceptation de la décontamination sélective aux États-Unis a été limitée, en partie parce que les régimes antibiotiques pourraient favoriser la prolifération et les infections par des agents pathogènes résistants aux agents administrés, par exemple, ERV ou Staphyl résistant à la méthicilline. ococcus aureus Jackson et al ont montré que le schéma de décontamination sélective utilisé dans l’étude néerlandaise provoque une prolifération et une translocation d’entérocoques indigènes chez le rat. Par conséquent, la prudence s’impose si ces régimes doivent être utilisés dans des milieux où ERV et méthicilline- S aureus résistants sont endémiques Comme on l’a noté ailleurs, la norfloxacine orale a été utilisée pour décontaminer sélectivement la colonisation intestinale par des organismes producteurs de BLSE sensibles aux fluoroquinolones Enfin, la décontamination oropharyngée seule a été efficace pour prévenir la pneumonie sous ventilation assistée, suggérant que la combinaison Les mesures de contrôle de l’utilisation des antibiotiques Une stratégie de lutte contre les bacilles gram-négatifs résistants aux antibiotiques consiste à limiter l’utilisation des antibiotiques, dans le but de réduire les risques d’antibiothérapie. pression sélective Dans un hôpital d’enseignement à Cleveland, nous fou sd que le% de jours d’antibiothérapie chez les patients qui n’étaient pas en soins intensifs étaient inutiles, sur la base des directives standard ou des principes standard des maladies infectieuses Ces données démontrent que des réductions significatives de l’utilisation des antibiotiques dans les hôpitaux peuvent être Les efforts pour réduire la durée de l’antibiothérapie ont donné des résultats prometteurs Par exemple, Chastre et al ont trouvé que le traitement pendant plusieurs jours était aussi efficace que le traitement de plusieurs jours pour le traitement de la pneumonie sous ventilation assistée. Une autre stratégie de lutte contre les bacilles gram-négatifs résistants aux antibiotiques est la mise en œuvre de modifications du formulaire qui impliquent de restreindre l’utilisation d’antibiotiques fréquemment associés à des pathogènes particuliers. Les céphalosporines de troisième souvent été ciblés pour la restriction, parce qu’ils ont été associés à des bacilles à Gram négatif produisant des BLSE ainsi qu’à des espèces P aeruginosa et Acinetobacter multirésistantes [,,] La substitution de pipéracilline-tazobactam, de céfépime, d’imipénem ou de ticarcilline-clavulanate à des céphalosporines de troisième génération a été associée à réduction des organismes producteurs de BLSE La raison de ces altérations est que la pression sélective due aux céphalosporines de troisième génération est éliminée et que les autres agents peuvent supprimer ces pathogènes dans le tractus intestinal ou à d’autres sites Restriction de la ciprofloxacine Malheureusement, la substitution d’un agent à un autre pourrait entraîner l’émergence d’une résistance au nouvel agent . Enfin, il convient de noter que les données à l’appui des altérations de la liste proviennent principalement de: études quasi-expérimentales qui doivent être interprétées avec prudence car elles sont sujettes à un certain nombre de biais

Conclusion

La pression sélective des antibiotiques a contribué à l’émergence et à la propagation de pathogènes gram-négatifs résistants aux antibiotiques. Le tractus intestinal constitue un important réservoir de dissémination de ces agents pathogènes. Des mesures de contrôle des infections et une bonne gestion des antibiotiques sont des stratégies de contrôle essentielles. l’utilité potentielle de stratégies telles que la décontamination sélective du tube digestif et la décontamination des surfaces environnementales et de la peau et des plaies des patients Les orientations futures de la recherche devraient inclure des efforts pour développer de nouvelles technologies de lutte contre les pathogènes gram-négatifs résistants aux antibiotiques. ont démontré que l’administration orale d’enzymes β-lactamases en association avec des antibiotiques β-lactamines parentéraux peut dégrader la portion d’antibiotique excrétée dans le tractus intestinal des souris, préservant ainsi la résistance à la colonisation par les K pneumoniae productrices de BLSE ont développé des revêtements antimicrobiens activés par la lumière pour la désinfection continue des surfaces

Remerciements

Je remercie Robert Bonomo et Marion Helfand pour leur critique des manuscrits. Soutien financier Ce travail a été soutenu par un Advanced Research Career Development Award du ministère des Anciens Combattants à CJDPotential Conflits d’intérêts CJD a reçu un soutien de recherche d’Elan, Merck, Cubist et Ortho McNeil et siège au bureau des conférenciers d’Elan et d’Ortho-McNeil. Il est consultant pour Optimer Pharmaceuticals

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