Réaction neuropsychiatrique possible à l’oseltamivir à dose élevée lors d’une infection aiguë par le virus de l’influenza A HN

L’innocuité de l’oseltamivir à forte dose pendant le traitement de l’infection à HN chez les patients gravement malades est inconnue. Nous rapportons ici un patient présentant des symptômes neuropsychiatriques sévères et à retardement après l’administration d’oseltamivir à forte dose. Les cliniciens doivent être vigilants risque de complications associées à une thérapie à haute dose d’oseltamivir contre l’infection à HN influenza A

L’oseltamivir est largement prescrit pour prévenir et traiter l’infection grippale Au cours de la pandémie de grippe A HN actuelle, une augmentation de l’utilisation de l’oseltamivir est attendue, et les cliniciens peuvent administrer des doses plus élevées aux patients gravement malades. Des réactions neuropsychiatriques indésirables d’apparition soudaine et tardive de l’oseltamivir ont également été rapportées chez des patients infectés par le virus de l’influenza, après administration d’un traitement standard et à dose élevée chez des patients infectés par le virus grippal HN et plus récemment entraînant plusieurs décès

Rapport de cas

En juillet, un vietnamien âgé de sept ans a développé une fièvre, une toux et une congestion des sinus quelques jours après avoir subi une greffe autologue de leucémie promyélocytaire aiguë. Des tomodensitogrammes de la poitrine et des sinus ont révélé des opacités du verre dépoli. Les poumons et l’opacification bilatérale des mastoïdes et des sphénoïdes étaient compatibles avec la pneumonie et la sinusite. Le lendemain de l’apparition de la fièvre, un test de fluorescence directe des virus respiratoires était positif pour le virus grippal A, qui a ensuite été sous-typé HN Oseltamivir à forte dose Le jour après l’apparition de la fièvre, le patient a été désorienté dans le temps et l’endroit, a eu des hallucinations visuelles, et a été transféré à l’unité de soins intensifs pour une surveillance plus étroite des gaz du sang artériel, électrolytes, et la fonction rénale était normale, les cultures de sang et d’urine étaient négatives, et l’examen de ses autres medicati Le céfépime, l’acyclovir, l’entécavir, le filgrastim, l’héparine, le pantoprazole, le docusate et le séné n’ont pas révélé de cause probable de détérioration de l’état mental. La neuroimagerie n’a pas été obtenue en raison de son incapacité à rester immobile et une ponction lombaire n’a pas été effectuée En raison de l’association temporelle entre l’altération de l’état mental et l’initiation de l’oseltamivir, une étude de la neurotoxicité induite par l’oseltamivir a été initiée cataracte. Les concentrations plasmatiques d’oseltamivir et de son métabolite actif, oseltamivir carboxylate, ont été mesurées et l’oseltamivir fébrile et hypoxique, son état mental est revenu au point de départ après l’arrêt du traitement par oseltamivir, en concordance avec la baisse des concentrations plasmatiques d’oseltamivir. Le traitement par oseltamivir mg par voie orale deux fois par jour a débuté le lendemain de l’apparition de la fièvre et n’a plus entraîné de neuropsychiatrie. co mplications

Figure Vue largeTraitement de traitement et oseltamivir carboxylate OC niveaux plasmiques Un homme âgé avec une nouvelle infection grippale HN a connu une altération sévère de l’état mental AMS avec une forte dose d’oseltamivir mg deux fois par jour [bid] Les lignes verticales grises indiquent les périodes d’administration d’oseltamivirFigure Voir grandTélécharger slide Cours de traitement et oseltamivir carboxylate OC niveaux plasmiques Un homme âgé avec une nouvelle infection grippale HN a connu une altération sévère de l’état mental AMS avec une forte dose d’oseltamivir mg deux fois par jour [bid] Les lignes verticales grises indiquent l’administration d’oseltamivir par la fièvre persistante, l’hypoxie, la neutropénie et la greffe de cellules souches retardée Les échantillons respiratoires sont restés positifs pour la grippe A, qui a été déterminée par PCR, les jours, et après le début de la fièvre. après le début de la fièvre, l’oseltamivir a été arrêté après test de PCR de la tourbe pour le virus de la grippe a donné lieu à un résultat de test négatif, et la greffe de cellules souches s’est produite Il a été libéré le jour après le début de la fièvre

Méthodes

Un test de fluorescence directe antigène Millipore et PCR Luminex ont été utilisés pour détecter les virus respiratoires suivants: métapneumovirus, rhinovirus, sous-types H et H de la grippe A, influenza B, virus respiratoire syncytial Les sérotypes A et B, parainfluenza, et adénovirus Novel HN influenza A ont été confirmés par le California State Public Health Laboratory en utilisant le sérum de panel de détection et de caractérisation RT-PCR en temps réel du virus de la grippe humaine des Centers for Disease Control. sans inhibiteur d’estérase, conservé sur de la glace jusqu’à une cryoconservation rapide à-° C, et analysé par le laboratoire de NL au Wellcome Trust-Mahidol University-Oxford La chaîne du froid a été maintenue tout au long des phases plasmatiques d’oseltamivir et de son métabolite actif, l’oseltamivir carboxylate, ont été dosés comme décrit ailleurs Consentement à la publication sur d électroniquement a été obtenu à partir du patient

Résultats

Les niveaux mesurés de carboxylate d’oseltamivir étaient compatibles avec ceux attendus pendant le traitement par oseltamivir mg par voie buccale deux fois par jour Les niveaux maximaux étaient corrélés avec l’apparition et la durée des symptômes neuropsychiatriques aigus, et peu après l’arrêt de l’oseltamivir. l’oseltamivir était inférieur à la limite inférieure de détection ng / mL à tous les points de temps sauf pour le premier point de temps & lt; ng / mL et troisième point de temps ng / mL Le rapport du carboxylate d’oseltamivir à l’oseltamivir a été estimé à & gt; aux points temporels échantillonnés, sauf le troisième point temporel, qui était ~ , suggérant que, malgré l’absence d’un inhibiteur de l’estérase pendant la collecte des échantillons, les concentrations de carboxylate d’oseltamivir n’ont été que marginalement affectées par la conversion ex vivo

Discussion

Les symptômes neuropsychiatriques se sont résolus une fois que les concentrations de l’oseltamivir carboxylate ont décliné à des niveaux compatibles avec l’oseltamivir ng / mL standard L’association indépendante de la grippe avec des complications neuropsychiatriques l’établissement d’une causalité directe dans les cas suspects de neurotoxicité de l’oseltamivir Cependant, lors d’une épidémie de grippe antérieure, des complications neurologiques ont été rapportées principalement à l’apparition de la maladie, et les enfants présentant des complications neurologiques attribuées à l’infection par le virus symptômes neurologiques expérimentés une médiane de quelques jours, – jours de l’apparition des symptômes respiratoires Notre patient a développé des symptômes neurologiques jours après l’apparition de la fièvre et des symptômes respiratoires, ce qui n’est pas compatible avec l’évolution des complications neurologiques de la grippe dans d’autres D’autres explications possibles de son état mental altéré, comme une infection secondaire, une hypoxie ou une toxicité médicamenteuse, n’ont pas été corrélées temporellement avec l’évolution clinique. L’examen des antécédents médicamenteux du patient pour une éventuelle interaction médicamenteuse avec le métabolisme ou la clairance de l’oseltamivir Causes Bien que plusieurs évaluations post-marketing des événements neuropsychiatriques indésirables avec oseltamivir n’ont pas donné une relation significative significative , des troubles neuropsychiatriques dus à l’oseltamivir ont été signalés à la Food and Drug Administration des États-Unis et d’autres agences de réglementation. Les réactions ont été à la fois soudaines et différées. Notre patient a manifestement présenté une réaction indésirable à retardement à l’oseltamivir, pour lequel le carboxylate d’oseltamivir semble être le médiateur pertinent En revanche, les effets indésirables soudains apparaissent peu après la première dose. pensé pour être causé par des effets directs sur le c Comme prévu, nous n’avons pas trouvé de taux significatifs d’oseltamivir étant donné la conversion rapide et in vivo de l’oseltamivir en carboxylate d’oseltamivir et l’absence d’un inhibiteur de l’estérase pendant la collecte des échantillonsLa majorité des événements neuropsychiatriques signalés pendant le traitement par oseltamivir, y compris notre cas , surviennent chez des patients gravement malades de descendance asiatique De nombreux Asiatiques portent un polymorphisme mononucléotidique non synonyme dans la siali-dase cytosolique HsNEU, un homologue de la neuraminidase virale ciblée par le carboxylate d’oseltamivir Une telle variante augmente la liaison du carboxylate d’oseltamivir à la sialidase humaine, Notre patient a ensuite toléré l’oseltamivir à dose standard après récupération de son effet indésirable neuropsychiatrique. Diminution de l’hypercytokinémie, qui est requise pour que l’oseltamivir pénètre dans la barrière hémato-encéphalique. , peut-être aussi Cependant, cela semble moins probable, parce que l’infection grippale du patient s’est aggravée et que sa maladie respiratoire a progressé malgré la résolution de son état mental altéré. L’oseltamivir à forte dose a été recommandé par certains experts pour le traitement de l’infection grippale chez les enfants. patients gravement malades Cette dose a été considérée comme sûre [,,], mais ce cas montre que les cliniciens doivent équilibrer les bénéfices potentiels de l’oseltamivir à forte dose contre le risque accru de complications de l’infection aiguë au virus HN de la grippe. dose L’oseltamivir peut causer des réactions neuropsychiatriques Des études supplémentaires sont nécessaires pour établir la causalité directe et le mécanisme de toxicité

Remerciements

Nous remercions Warunee Hanpithakpong pour son excellente assistance technique; Gurpreet Dhaliwal, MD, pour son examen critique du manuscrit; et Stephen Ordway pour son soutien éditorial d’experts. Le financement a été assuré en interne par le Département de pharmacie clinique de l’Université de Californie à San Francisco, en Californie. L’analyse des médicaments a été financée en partie par le Réseau de recherche clinique sur l’influenza en Asie du Sud-Est. L’Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses National Institutes of Health accordent N-AO-, et en partie par la subvention du programme de recherche en médecine tropicale Wellcome Trust-Université Mahidol-Oxford / Z // Z, qui est soutenu par le Wellcome Trust of Great Bretagne Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits

You may also like...