Réaction inflammatoire paradoxale pendant le traitement de Cryptococcus neoformans var. Gattii Méningite chez une femme séro-séronégative

Un virus de l’immunodéficience humaine VIH-séronégative femme a été admis à l’hôpital avec Cryptococcus neoformans post-partum méningite var gattii et une augmentation de la pression intracrânienne Une mauvaise réponse initiale à la thérapie antifongique a été suivie, mois après l’hospitalisation, par une grave inflammation et méningite cérébrale aiguë des cellules de levure du liquide céphalo-rachidien Ce premier cas de réaction inflammatoire paradoxale aux néoformans C illustre des aspects importants de l’interaction hôte-pathogène et met en évidence les effets possibles des thérapies immunomodulatrices

Des études expérimentales indiquent que les polysaccharides capsulaires de Cryptococcus neoformans var neoformans CNVN induisent un milieu cytosine immunosuppresseur Cela peut constituer un facteur de virulence important, en particulier chez les patients déjà immunodéprimés par l’infection par le VIH ou par l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs Les effets immunomodulateurs de Cryptococcus neoformans var. gattii CNVG n’ont pas été aussi clairement définis. Le CNVG est un pathogène fongique géographiquement restreint endémique dans les régions septentrionales et septentrionales. L’Australie centrale et la Papouasie-Nouvelle-Guinée provoquent généralement des maladies chez les personnes sans immunodéficience manifeste Les seuls facteurs de risque d’infection par le CNVG qui sont systématiquement signalés sont l’exposition aux réservoirs d’eucalyptus de l’organisme et, en Australie, l’origine ethnique indigène. -se Nous croyons que l’évolution clinique peut être expliquée par une réaction inflammatoire paradoxale après l’inversion de l’immunosuppression induite par le CNVG. Ce cas soulève d’importantes questions concernant l’immunosuppression induite par le CNVG chez des patients atteints de méningite à CNVG. Une femme autochtone d’une communauté désertique isolée du centre de l’Australie a été admise dans un hôpital régional avec un malaise général et des maux de tête croissants Cinq jours plus tôt, elle avait accouché d’un nourrisson en bonne santé à terme. Examen physique a révélé une température de ° C et une raideur légère du cou. Une ponction lombaire a produit des cellules mononucléaires contenant du LCR / μL De nombreuses levures encapsulées ont été observées sur des taches d’encre india Elle a d’abord été traitée avec de l’amphotéricine B mg / kg / kg qh CNVG wa s subséquemment identifiés dans des cultures de LCR à l’aide de méthodes de laboratoire standard Tests de sensibilité effectués dans un laboratoire de référence en mycologie chez Women’s & amp; Hôpital pour enfants; Adélaïde, Australie a révélé que l’isolat était sensible à l’amphotéricine B MIC, μg / mL et -fluorocytosine MIC, μg / mL et avait une sensibilité intermédiaire à fluconazole MIC, μg / mL et itraconazole MIC, μg / mLSdeux jours après la présentation, le patient a développé des signes d’hypertension intracrânienne croissante, y compris un état de conscience réduit, un œdème papillaire bilatéral sévère avec hémorragie rétinienne et des paralysies bilatérales du nerf crânien VI Le patient a été transféré à notre hôpital Flinders Medical Center; Bedford Park, Australie méridionale pour traitement ultérieur L’IRM du cerveau effectuée à l’admission a montré des lésions non-contrastantes dans les ganglions de la base compatibles avec les pseudokystes gélatineux dus à une infection cryptococcique mais sans amélioration meningére. Figure A et B Ponction lombaire révélant une ouverture du LCR pression de & gt; cm HO, cellules polymorphonucléaires de pléocytose bénigne / μL et cellules mononucléaires / μL, et concentrations normales de glucose et de protéines du LCR De nombreuses levures encapsulées ont été observées sur des colorations encrées en Inde et une faible croissance du CNVG a été observée. l’antigène était négatif au départ et pour tous les échantillons du LCR de suivi, suggérant une composition capsulaire inhabituelle Un phénomène de prozone a été exclu par la prédilution d’échantillons et l’utilisation de pronase Le résultat d’un test d’anticorps anti-VIH était négatif

Figure Vue largeTéléchargement Diapositive IRM du cerveau réalisée avec le gadolinium et pondérée au gadolinium au moment de l’admission à l’hôpital montrant des lésions sans contraste dans les ganglions de la base en rapport avec la maladie cryptococcique A, sans amélioration mammaire B Analyses IRM pondérées en T le cerveau effectué le jour de l’hospitalisation, ~ semaines après le début du traitement antifongique, montre une augmentation intense du contraste des lésions des ganglions de la base C et des méninges DFigure View largeTéléchargement des images IRM du cerveau réalisées au moment de l’admission à l’hôpital des lésions non-contrastantes dans les ganglions de la base en rapport avec la maladie cryptococcique A, sans amélioration de la méningite B Les IRM du cerveau réalisées au jour de l’hospitalisation, ~ semaines après le début du traitement antifongique, montrent une augmentation intense du contraste. lésions C et méninges des ganglions de la base D Le traitement par l’amphotéricine B intraveineuse B mg / kg long avec la flucytosine par voie orale mg / kg qid Le contrôle de l’augmentation de la pression intracrânienne était difficile, même avec des ponctions lombaires et des drainages du LCR. Un shunt lombaire-péritonéal a été inséré et a entraîné une amélioration de l’état neurologique du patient. Notre hospitalisation Le jour de l’hospitalisation, il y avait une fièvre récurrente et une aggravation du méningisme, avec une détérioration de l’état conscient. Une ponction lombaire a révélé une pression d’ouverture du LCS de cm HO et des cellules polynucléaires de pléocytose / μL et des cellules mononucléaires / μL. CNVG Le patient a été traité empiriquement pour une éventuelle méningite bactérienne liée au shunt avec le céfépime et la vancomycine. Cultures d’échantillons de LCR, de sang et d’urine obtenues avant l’administration d’antibiotiques étaient stériles, et les résultats de PCR à large spectre utilisant des amorces conservées les séquences d’ADN ribosomique bactérien étaient négatives L’ADN pour la PCR a été préparé à partir de spécimens CSF comme décrit par Jaton et al , et la PCR a été réalisée en utilisant des amorces de gènes SARR bactériennes largement publiées et des conditions de PCR Les produits de PCR ont été conservés en ° C jusqu’à Une seconde IRM cérébrale réalisée le jour de l’hospitalisation a révélé le développement d’un contraste intense dans les ganglions de la base et les leptoméninges, en particulier autour des folioles cérébelleuses C et D. Le jour de l’hospitalisation, suivi du LCR l’examen a révélé des cellules polymorphonucléaires pléocytosiques marquées / μL et des cellules mononucléaires / μL et de nombreuses levures encapsulées sur la tache d’encre india, mais il n’y avait aucune croissance fongique ou bactérienne. L’infiltrat inflammatoire du LCR augmentait en plus à un niveau maximal de leucocytes / μL% de polymorphonucléaires le jour et subséquente de la table Ceci a été associé à la clairance des levures encapsulées du LCR au jour o f hospitalisation et résolution de la fièvre et du méningisme Bien que la pléocytose du LCR ait été associée à la présence d’un nombre significatif d’érythrocytes, une contamination par le sang périphérique dans laquelle le rapport habituel des globules rouges aux globules rouges est proche pourrait ne représenter qu’une petite partie des neutrophiles. infiltrer observé

Discussion: Nous pensons que ce cas fournit une illustration in vivo des effets immunomodulateurs de l’infection à C. Neoformans Nous avons observé une persistance cryptococcique prolongée dans le liquide céphalo-rachidien malgré la réception d’un antifongique actif. thérapie, suivie d’une réaction inflammatoire paradoxale sévère et d’une clairance microbienne La capsule cryptococcique est un important facteur de virulence qui inhibe directement la phagocytose et peut induire un état d’immunosuppression relative sous l’effet de composants tels que le glucuronoxylomannane. exemple, induit des PBMC humaines à sécréter de l’IL- , qui supprime la production de cytokines pro-inflammatoires, telles que les concentrations élevées de TNF-α CSF IL-, similaires à celles observées au début de la maladie de notre patient. trouvé chez les patients immunodéprimés atteints de méningite à CNVN et mai inhi Dans les modèles murins d’infection cryptococcique, les effets protecteurs des lymphocytes spécifiques de l’antigène de type Th peuvent être altérés par un passage à une réponse cytokine Th, y compris des niveaux élevés de production d’IL. Les cellules polymorphonucléaires sont importantes Cellules effectrices capables de tuer directement les cryptocoques Le principal facteur chimiotactique endogène des neutrophiles IL- est produit par des cellules microgliales humaines in vitro après exposition au glucuronoxylomannane du sérotype A du CNVN Nous avons trouvé des concentrations élevées de IL- avec une pléiomycose polymorphonucléaire minimale. Le glucuronoxylomannane du sérotype A du CNVN peut inhiber la migration des cellules polymorphonucléaires en liant ou en induisant l’excrétion de molécules clés d’adhésion des cellules polymorphonucléaires impliquées dans la réponse chimiotactique normale à l’inflammation. stimuli Il existe des preuves que Les composants capsulaires de la CNVG pourraient encore aggraver la migration des neutrophiles , ce qui devrait améliorer la persistance cryptococcique Chez le patient que nous décrivons, l’antigène cryptococcique était indétectable dans le LCR et le sérum, un phénomène observé chez près de% des patients Dans les études publiées sur la maladie cryptococcique L’absence d’antigène détectable implique une structure capsulaire variant, dont la signification pathogène n’est pas claire dans ce cas. Après des mois de traitement antifongique, notre patient a développé des signes cliniques et radiologiques d’inflammation sévère méningée et cérébrale. et D, sans preuve d’infection bactérienne Bien qu’une partie de la détérioration clinique ait pu être attribuée aux jours d’élimination du shunt, la présentation clinique suggérait une réaction inflammatoire paradoxale similaire à celles décrites en association avec des infections mycobactériennes humaines. les ganglions de la base cryptococcus Dans le cas de M tuberculosis, un état d’immunosuppression relative médiée par un déplacement des réponses des lymphocytes T auxiliaires vers un phénotype Th Chez notre patient, les concentrations de cytokine IL cytotoxique clé dans le LCR sont devenues indétectables avant l’apparition d’une inflammation sévère du SNC et ont ensuite rebondi, probablement dans le cadre de la cytokine non spécifique. réaction associée à une inflammation aiguë Il est possible qu’une réduction critique de la charge de la capsule cryptococcique avec un traitement antifongique prolongé ait eu le double effet de réduire les niveaux de LCR de IL- et de permettre l’afflux de cellules polymorphonucléaires induites par IL et la clairance fongique subséquente. des patients atteints d ‘immunodéficience induite par le VIH chez qui l’ infection latente par C NVN a été découverte ou chez qui des réactions inflammatoires sévères sont survenues après l’administration d’un traitement antirétroviral et la reconstitution immunitaire. A notre connaissance, des réactions inflammatoires similaires n’ont pas été rapportées chez des patients VIH-séronégatifs. ceux décrits ici au cours du traitement de la méningite cryptococcique, peut être une complication méconnue qui pourrait contribuer significativement au développement de séquelles neurologiques. Il est possible que l’utilisation de cytokines immunostimulantes comme traitement d’appoint de la maladie cryptococcique, comme cela a été proposé pour certaines Les patients pourraient augmenter le risque de telles réactions. La reconnaissance de ces réactions comme un changement de la réponse immunitaire plutôt que comme échec du traitement est importante pour éviter des changements inappropriés dans la thérapie antimicrobienne Un traitement de courte durée par des corticostéroïdes ou d’autres anti-inflammatoires peut justifier une considération dans les cas graves s

Remerciements

Nous remercions Mme Kim Griggs et le Dr Prue Hart pour la réalisation des tests de cytokines CSF et M. Bruce Wetherall pour la réalisation du PCR du gène S rRNA sur des échantillons de CSFConflit d’intérêt Tous les auteurs: pas de conflit

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