Rapport du Forum: Questions relatives aux essais cliniques de thérapie antifongique empirique dans le traitement des patients neutropéniques fébriles

Il existe des preuves inférentielles que certains patients présentant une neutropénie prolongée et une fièvre ne réagissant pas aux agents antibactériens présentent un risque suffisant de mycoses profondes pour justifier un traitement empirique, bien que la supériorité d’un agent antifongique par rapport au placebo n’ait pas été démontrée de manière démontrée. Le fluconazole et le voriconazole ont donné des résultats favorables dans les essais cliniques de patients présentant un risque faible ou élevé d’infections profondes dues à la moisissure, respectivement. Caractéristiques de conception pouvant influer profondément sur les résultats des essais empiriques sont l’inclusion de patients à faible risque, l’incapacité à aveugler l’étude, l’obscurcissement des effets antifongiques en changeant les antibiotiques antibactériens, l’échec à équilibrer les deux branches de l’étude en termes de patients avec prophylaxie antifongique antérieure ou avec des comorbidités sévères, la fusion des points finaux évaluant saf Ety avec ceux de l’efficacité, et le choix de différents critères pour la résolution de la fièvre

Base du concept de thérapie antifongique empirique

La pratique consistant à administrer un traitement antifongique empirique à des patients neutropéniques fébriles persistants qui ne répondent apparemment pas à la thérapie antibactérienne est devenue une norme dans de nombreux centres Bien que cette pratique repose sur de solides principes théoriques, les données réelles des essais cliniques étayant l’utilisation empirique Les suggestions initiales des avantages possibles d’une approche empirique de traitement antifongique proviennent d’autopsies et d’études cliniques montrant une incidence croissante d’infections fongiques profondes, dont beaucoup ne sont reconnues qu’à l’autopsie, chez les patients atteints de cancer. Les observations cliniques ont également suggéré l’importance d’une intervention précoce dans le traitement efficace des infections fongiques. La difficulté à établir un diagnostic antemortem d’infection fongique invasive, compte tenu des limites des techniques diagnostiques actuelles, nécessite une approche empirique de la pharmacothérapie. de ces observations, Pizzo et al , au National Cancer Institute, ont réalisé le premier essai randomisé de thérapie antifongique empirique dans le traitement de patients neutropéniques fébriles persistants ne répondant pas au traitement antibactérien. Ils ont étudié des patients avec fièvre et neutropénie persistantes après plusieurs jours de traitement antibactérien empirique Les patients ont été randomisés pour interrompre tous les patients traités par antibiotiques, pour continuer les patients antibactériens initiaux ou pour ajouter des patients désoxycholates amphotéricine B empiriques. Lorsque les résultats pour les groupes ne recevant pas de désoxycholate d’amphotéricine B ont été combinés, les patients ont développé des infections fongiques. infections fongiques et maladie plus superficielle Parmi les patients recevant l’amphotéricine B désoxycholate, il n’y avait qu’une seule infection fongique sévère, et elle était causée par Pseudallescheria boydii, une espèce résistante à l’amphotéricine B La différence dans l’infection fongique profonde percée ns n’a pas atteint la signification statistique dans cette petite étude / vs /; P & gt; Par la suite, Françoise Meunier et le Groupe International de Coopératives Antimicrobiennes de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer EORTC ont réalisé un autre essai de thérapie antifongique empirique chez des patients atteints de cancer fébrile et neutropénique persistants ne répondant pas à des traitements antibactériens empiriques. patients atteints de désoxycholate d’amphotéricine B empirique ou de poursuivre un traitement antibactérien sans modification Le critère principal de cet essai était la disparition de la fièvre pendant les jours de traitement par l’amphotéricine B désoxycholate:% de patients du groupe amphotéricine B désoxycholate et% du groupe placebo avait une résolution de la fièvre, une différence qui n’était pas statistiquement significative Dans une analyse par sous-ensemble, aucun décès dû à une infection fongique n’a été observé chez les patients recevant un désoxycholate d’amphotéricine B empirique, comparé aux décès dans le groupe ne recevant pas de traitement antifongique. le nombre d’infections fongiques documentées était plus élevé chez les patients ne recevant pas d’amphotéricine B désoxycholate vs; P =, test exact de Fisher Une analyse multivariée avec régression logistique linéaire a montré que l’addition de désoxycholate d’amphotéricine B était corrélée avec la défervescence chez les adultes atteints de tumeurs malignes hématologiques qui ne recevaient pas de prophylaxie antifongique et qui étaient sévèrement neutropéniques P = Ces résultats suggèrent que l’antifongique empirique Le traitement devrait probablement être réservé à certains groupes de patients à risque élevé. Au moment où ces études ont été menées, ils étaient considérés comme à la fine pointe de la recherche sur les antifongiques chez les patients cancéreux. Il est maintenant évident que plusieurs facteurs compliquent les conclusions de ces essais. Les deux études étaient statistiquement insuffisantes pour déterminer les différences dans les deux principaux critères et les analyses de sous-groupe Bien que l’heure optimale à laquelle un traitement antifongique empirique doit être commencé reste indéterminée, de nombreux experts recommandent d’attendre le cinquième ou le septième jour de fièvre nd neutropénie avant de commencer le traitement

Drogues pour la thérapie antifongique empirique

Un médicament à utiliser pour le traitement antifongique empirique dans le traitement des patients neutropéniques fébriles devrait avoir une activité démontrable contre les agents pathogènes fongiques les plus susceptibles d’infecter ces patients, à savoir les espèces Candida et Aspergillus. Le désoxycholate d’amphotéricine B est le médicament de prédilection. Les problèmes de toxicité de l’amphotéricine B désoxycholate ont conduit à l’étude des triazoles et des formulations lipidiques de l’amphotéricine B pour le traitement antifongique empirique des patients neutropéniques fébriles. Viscoli et al ont rapporté la première étude randomisée sur le fluconazole Comme traitement antifongique empirique Ils ont étudié une population sélectionnée de patients qui ne recevaient pas de prophylaxie au fluconazole et qui présentaient un faible risque d’aspergillose invasive. La réponse au fluconazole n’était pas pire que celle de l’amphotéricine B désoxycholate Dans une étude plus récente, le fluconazole n’était pas fou Les chercheurs ont également étudié les triazoles avec une plus grande activité contre les espèces d’Aspergillus dans des essais empiriques de thérapie antifongique Des essais récents avec ces triazoles ont comparé l’itraconazole avec l’amphotéricine B désoxycholate et le voriconazole avec l’amphotéricine B liposomale. Deux études randomisées en double aveugle ont comparé l’efficacité des formulations d’amphotéricine B en traitement empirique de la fièvre persistante chez les patients neutropéniques Une étude de Walsh et al a trouvé que l’amphotéricine B liposomale était comparable en efficacité mais moins toxique que l’amphotéricine B désoxycholate White et Bien que la dispersion colloïdale de l’amphotéricine B ait été comparée à l’amphotéricine B liposomale comme traitement empirique dans un essai randomisé en double aveugle, l’étude a été conçue pour comparer sécurité et pas efficace A la suite de ces études, l’amphotéricine B liposomale et l’itraconazole ont été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour un traitement empirique des patients neutropéniques fébriles. Les récents essais d’efficacité de la thérapie empirique présentent des similitudes et des différences importantes. Les essais sur l’itraconazole et le voriconazole ne sont pas à double insu Tous les critères d’évaluation composites similaires utilisés, décrits ci-dessous. Cependant, de légères différences dans les définitions de ces paramètres aboutissent à de profondes différences dans les taux de réussite

Sélection du patient

Sélection des patients à haut risque La thérapie empirique antifongique dans le traitement des patients neutropéniques fébriles persistants vise à traiter les infections fongiques cliniquement occultes et à prévenir le développement ultérieur de mycoses. La clé pour étudier le design et la pratique clinique est d’identifier les patients à haut risque de mycose , pour utiliser les meilleurs tests diagnostiques disponibles pour identifier une cause infectieuse de la fièvre et, à défaut de diagnostic, traiter avec un agent antifongique Si aucun des patients dans un essai n’a réellement une mycose occulte, alors les médicaments antifongiques comparés seront équivalents parce qu’ils sont tout aussi inutiles thérapie antifongique amphibie est mieux ciblée sur les patients atteints de neutropénie prolongée habituellement & gt; Les facteurs de l’hôte sont un facteur important dans l’évaluation des risques et peuvent changer au fil du temps Par exemple, certains receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues et des patients atteints de lymphome ont déjà été considérés comme des facteurs de risque de leucémie aiguë. En raison des pratiques actuelles de traitement antinéoplasique, la plupart des patients neutropéniques fébriles avec des tumeurs solides ou des lymphomes et des receveurs de souches hématopoïétiques autologues sont à risque de mycoses invasives. les greffes de cellules semblent présenter un faible risque de mycose profonde occulte car la durée de la neutropénie est généralement courte. Neutropénie & lt ;; neutrophiles / mm chez ces patients dure rarement> jours Les patients qui présentent de la fièvre le jour de neutropénie pourraient être inscrits dans une étude empirique de thérapie antifongique sur jour ou, à quel point leur neutropénie résoudrait bientôtInclusion des patients qui ont une thérapie antibactérienne modifiée avant La modification la plus fréquente est l’ajout d’un glycopeptide, tel que la vancomycine. Si le patient est enrôlé dans un essai clinique d’antifongique empirique, la modification la plus fréquente est l’ajout d’un glycopeptide, tel que la vancomycine. thérapie – h après l’altération du régime antibactérien, il est difficile en l’absence de données microbiologiques pour évaluer les mérites relatifs du nouvel agent antibactérien ou du médicament antifongique Plus de discussion est nécessaire sur la façon d’analyser l’efficacité de la thérapie antifongique pour un patient dont régime antibactérien est modifié après la randomisation à anti-empirique Thérapie fongiqueInclusion de patients présentant des infections documentées par microbiologie Les patients présentant des infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires cliniquement documentées ont été exclus de l’étude EORTC, du fluconazole et de l’itraconazole . Les études sur l’amphotéricine B liposomale et le voriconazole ont inclus nombre indéterminé de patients atteints de bactériémie « contrôlée »; toutefois, aucune définition de la bactériémie «contrôlée» n’a été fournie dans les rapports. Les patients atteints de bactériémie peuvent prendre jusqu’à trois jours avant d’être déféqués. Si ces patients sont inclus dans des essais de thérapie antifongique empirique, la résolution de la fièvre peut être attribuée erronément au traitement d’un champignon occulte. l’infection et peut donc diluer l’effet du traitement de la thérapie antifongique

Besoin d’aveugler les études

Plus le point final est subjectif, plus il est nécessaire d’aveugler le patient, l’investigateur et le promoteur pour le médicament à l’étude. Dans les essais cliniques de nouveaux agents antifongiques, il peut y avoir un biais potentiel contre l’efficacité d’un nouveau médicament. De même, l’anticipation de la toxicité de l’amphotéricine B peut introduire un biais chez les médecins non aveugles vers l’arrêt anticipé de ce médicament. Documentation dans le formulaire de rapport de cas pour valider la raison de l’abandon prématuré de ce médicament. l’arrêt précoce a souvent été rare et bénéficierait d’une explication sous forme de texte, en particulier dans les essais sans insu. Des problèmes d’aveuglement peuvent survenir lorsqu’on compare un médicament disponible uniquement sous forme intraveineuse à un médicament avec des formulations intraveineuses et orales. que le promoteur et l’investigateur sont intéressés à explorer la possibilité d’intravenou séquentielle Par exemple, dans les études évaluant le voriconazole et l’itraconazole pour un traitement antifongique empirique, le fait d’avoir aveuglé les études aurait pu empêcher de comprendre les avantages de la thérapie orale après un traitement intraveineux initial à l’azole. Les études sur l’itraconazole et le voriconazole pour le traitement empirique ont clairement démontré ce problème Il y a eu plus d’arrêts précoces dus à la persistance de la fièvre, perçue comme inefficace, chez les patients recevant le traitement. Dans ces essais non aveugles, la question reste de savoir dans quelle mesure ces biais ont été influencés par un biais potentiel de l’investigateur.

Le concept du point final composite

Cependant, la fièvre chez les patients atteints d’un cancer neutropénique ou d’une greffe allogénique de moelle osseuse peut avoir de nombreuses causes, telles qu’un néoplasme, une réaction médicamenteuse ou une infection bactérienne. ou infection virale, autre qu’une infection fongique occulte La fièvre est donc un marqueur relativement non spécifique à la fois de la présence d’une infection fongique occulte et de la réponse clinique à un médicament antifongique administré empiriquement.Des essais récents de thérapie antifongique empirique, le composant de résolution de la fièvre du critère composite a exercé une grande influence sur le résultat global des essais. Le moment de l’évaluation de la résolution de la fièvre n’a pas été constant d’un essai à l’autre, ce qui explique certaines différences dans les taux de réussite tant les points finaux de la fièvre et les résultats globaux de ces essais récents. Par exemple, dans l’étude évaluant les amphotères liposomaux. n B , la résolution de la fièvre était évaluée au moment où le nombre absolu de neutrophiles atteignait / μL et était de% pour l’amphotéricine B liposomale et de% pour l’amphotéricine B désoxycholate Dans l’étude évaluant l’itraconazole comparé à l’amphotéricine B désoxycholate , Le taux de succès de la composante de résolution de la fièvre du critère composite était de% pour l’itraconazole et de% pour l’amphotéricine B désoxycholate Dans l’étude évaluant le voriconazole comparé à l’amphotéricine B liposomale, le moment de l’évaluation de la résolution de la fièvre était h avant une augmentation du nombre absolu de neutrophiles à & gt; / μL. Ce critère plus rigoureux et la courte durée de médiane des fièvre que dans les essais précédents, avec% pour le voriconazole et% pour l’amphotéricine BC liposomale comparé avec une valeur dichotomique de l’évaluation de la résolution de la fièvre à un certain moment, on pourrait envisager d’évaluer le temps de défervescence au moyen d’une analyse de Kaplan-Meier. L’inclusion d’un point de terminaison non-chromosomique comme le temps de résolution de la fièvre peut être plus difficile lorsqu’il s’agit d’un critère composite, Certains experts ont suggéré que la résolution de la fièvre pourrait être considérée comme un critère secondaire. La survie en tant que critère de jugement Un patient qui décède pendant un traitement antifongique empirique peut être mort à la suite d’une infection fongique occulte ou d’un trouble comorbide. comme leur malignité sous-jacente ou des complications de traitement Les comités d’examen des données peuvent examiner l’évaluation d’un chercheur de décès liés aux champignons, mais il est souvent difficile pour les enquêteurs d’évaluer la cause exacte du décès chez ces patients compliqués. sont classés comme des échecs de traitement Dans la plupart des études, & gt;% des patients ont survécu au-delà de l’achèvement de l’empiri thérapie antifongique cal; par conséquent, ce point final n’a pas été une cause majeure d’échec dans le critère composite. Le moment de la mesure de la survie en tant que partie du critère composite n’a pas été constant dans les essais empiriques de thérapie antifongique. fin de la thérapie L’étude de l’itraconazole a évalué la survie entre le jour et le jour suivant le début du traitement Lorsque l’évaluation de la survie est utilisée comme point final, il existe un potentiel de biais dû aux disparités de la randomisation dans la sévérité de la maladie sous-jacente. taux de comorbidités entre les bras de traitement Stratification au moment de la randomisation sur la base de la gravité de la maladie sous-jacente peut aider à réduire ce facteur de confusion potentiel ils ont arrêté le médicament tôt en raison d’un manque d’efficacité ou de toxicité médicamenteuse Ce point final combine la mesure de l’efficacité des médicaments, le but visé, avec la sécurité des médicaments et masque des différences importantes entre les médicaments. Le manque d’efficacité peut également être considéré comme un problème de sécurité, mais il est souvent plus informatif d’évaluer ces aspects. Médicament séparément Les médicaments ayant une efficacité moindre mais peu d’arrêts dus à la toxicité peuvent sembler non inférieurs aux médicaments les plus efficaces mais sont plus souvent arrêtés pour la toxicité Une telle situation est survenue dans l’essai comparant l’itraconazole au désoxycholate d’amphotéricine B Résumé Utilisé correctement, ce point composite composite semble approprié pour l’évaluation globale de l’efficacité des médicaments dans les essais cliniques de thérapie antifongique empirique dans le traitement des patients à haut risque Si les infections fongiques et la survie étaient les seuls points finaux, la taille de l’échantillon pourrait être trop important pour être pratique, en particulier pour les patients à faible risque

Analyse de la prophylaxie antifongique avant la thérapie antifongique empirique

La stratification des patients avant la randomisation par rapport à la prophylaxie antifongique préalable est essentielle et couramment pratiquée. Cependant, la stratification des patients n’examine pas l’effet de la prophylaxie antifongique sur l’efficacité des médicaments utilisés comme traitement antifongique empirique. Dans la plupart de ces études,% -% des Les patients ont reçu une prophylaxie avant d’entrer dans l’essai Les effets de la prophylaxie sur les résultats de la thérapie empirique ont été difficiles à analyser parce que le médicament prophylactique et la durée du traitement antérieur ont été hétérogènes Si les études empiriques antifongiques portent sur les patients à haut risque, Probablement qu’un pourcentage encore plus élevé de patients recevront une prophylaxie antifongique. Les études futures devraient inclure une analyse secondaire détaillée de l’effet de la prophylaxie antifongique sur l’efficacité empirique des médicaments antifongiques. Il peut être utile d’exiger une certaine prophylaxie dans la période précédant immédiatement l’étude. entrée Les questions importantes incluraient e si la prophylaxie antifongique avec un triazole particulier affecte l’efficacité d’un autre triazole ou d’un produit amphotéricine B lorsqu’il est utilisé comme thérapie antifongique empirique

Participants supplémentaires

Alice Baruch Pfizer Pharmaceutiques Group, New York, Helen Boucher Pfizer Recherche et développement à l’échelle mondiale, New London, CT, Donald Buell Fujisawa Healthcare, Northbrook, IL, John Edwards Harbour / Centre médical UCLA, Torrance, CA, Christopher Hitchcock Pfizer Global Research and Development , Sandwich, Royaume-Uni, Michael Hodges Pfizer Recherche et développement mondiaux, New London, CT, Ann Kolokathis Pfizer, New York, Hélène Panzer Pfizer Pharmaceutique Group, New York, Thomas Patterson Université du Texas Health Science Center, San Antonio, John Perfect Duke University Centre Médical, Durham, Caroline du Nord, Patricia Ribaud Hôpital Saint-Louis, Paris, École de Médecine de l’Université Wayne State de Jack Sobel, Détroit, Hôpital Tania Sorrell Westmead, Westmead, Australie |

Commentaire éditorial: Titres post-syphilithérapeutiques pendant la grossesse

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