Marqueurs de substitution et points de terminaison microbiologiques

Pour les études de traitement d’une maladie infectieuse, comme la pneumonie, l’éradication microbiologique est le principal objectif logique. Plusieurs problèmes de pneumonie en général et plusieurs autres spécifiques à la PAV excluent l’utilisation de l’éradication microbiologique comme critère principal. au départ, difficulté à distinguer la colonisation de l’infection sur les cultures de base, aucun spécimen disponible pour tester la guérison et l’induction de la colonisation par traitement antibiotique. Ces problèmes ont suscité l’intérêt pour des cultures quantitatives en série et des biomarqueurs pour déterminer les résultats microbiologiques. Des études en ouvert axées sur les agents pathogènes multirésistants, d’autres recherches sont nécessaires avant que des cultures quantitatives en série puissent être utilisées pour définir l’échec microbiologique des biomarqueurs, le niveau de procalcitonine peut être un complément précieux à l’évaluation clinique, mais ne peut être un critère primaire. ou faible procalc niveau d’itonine après l’initiation du traitement antibiotique est bien corrélé avec l’éradication bactérienne

Pour les études de traitement d’une maladie infectieuse, telle que la pneumonie, l’éradication microbiologique est le point d’aboutissement logique des recommandations de la Food and Drug Administration des États-Unis pour les essais d’homologation d’autres infections, telles que l’infection urinaire, l’éradication microbiologique. les études, en général, et les pneumonies nosocomiales HAP et / ou pneumonies associées à la ventilation, en particulier, n’utilisent jamais l’éradication microbiologique comme critère principal

Difficultés avec le point final microbiologique dans HAP et / ou VAP

Résultat de culture spiratoire au départ Pour de nombreux patients inscrits à des essais cliniques, aucun résultat de culture respiratoire positif au départ ne signifie qu’un point final microbiologique est intenable. Aucun échantillon de référence n’est commun chez les patients présentant des procédures HAP invasives, comme la bronchoscopie avec un spécimen protégé. , peut être utilisé avec une grande précision Cependant, bronchoscopie n’est pas la norme de soins et est indéfendable comme critère d’inscription pour les études HAP Bien que de nombreux patients atteints de HAP n’ont pas de résultats positifs, le problème inverse est vrai pour les patients atteints de PAV: la plupart des patients avec VAP ont ⩾ pathogènes potentiels trouvés dans les cultures ETA d’aspiration endotrachéale Parmi les patients suspectés d’être atteints de PAV, les résultats de culture ETA étaient négatifs dans <% des cas, et lorsque les résultats étaient positifs, plus de la moitié des cultures donnaient & gt; pathogène potentiel Un résultat de culture ETA négatif indique une probabilité de & l;% que le patient a PVA Des changements et / ou des additions récents dans les antibiotiques peuvent entraîner un résultat de culture ETA faussement négatif pour des pathogènes très sensibles, tels que Streptococcus pneumoniae et Hemophilus influenzae , mais sont peu susceptibles d'affecter les cultures pour la plupart des pathogènes multi-résistants MDR Par conséquent, l'absence d'un pathogène de base devrait être moins un problème pour VAPA source principale de diagnostic microbiologique dans les études de HAP est hémocultures Cependant, l'incidence de HAP bactériémique et / ou VAP est faible Bon nombre des résultats d'hémoculture positifs pour les patients HAP et VAP proviennent d'un site différent de celui de la pneumonie. Même si l'étiologie microbiologique est établie par une hémoculture positive, l'élimination de la bactériémie est nécessaire, mais pas suffisant, pour exclure l'échec microbiologique de la pneumonieDistinguer la colonisation de l'infection dans les spécimens de référence Patient hospitalisé Les antibiotiques sont colonisés par des bactéries pathogènes dès l'hospitalisation L'antibiothérapie augmente l'incidence de la colonisation Par conséquent, lorsqu'un patient est soupçonné d'être atteint de PAH, il est déjà susceptible d'être colonisé protéine. Cela différencie la colonisation de l’infection par la culture. d’un échantillon d’expectoration expectoré particulièrement difficile Les patients suspectés d’être atteints de PAV sont encore plus à risque de colonisation de la trachée Lorsque le patient développe une PAV, la cause est souvent le même microorganisme qui colonisait auparavant les voies respiratoires. La trachéo-bronchite associée à la ventilation récemment décrite brouille encore les distinctions. Les aspects techniques de la technique de culture peuvent également influencer le diagnostic de la PAV, comme on le verra plus en détail dans d’autres articles de ce supplément. Les résultats semi-quantitatifs des cultures Si les échantillons ne sont pas immédiatement mis en culture, des micro-organismes caustiques plus exigeants, tels que S pneumoniae, peuvent ne pas survivre, alors que des microorganismes colonisateurs, tels que les Enterobacteriacea, prolifèrent. un résultat positif de culture d’expectoration est trouvé lors de l’enrôlement, fréquemment, aucun échantillon d’expectoration n’est disponible pour la culture au test de guérison. Le manque de production d’expectorations est une preuve de la résolution microbiologique n’est pas clair et n’a jamais été rigoureusement testé. La production continue d’expectorations, en particulier chez les patients souffrant de maladies chroniques des voies respiratoires, n’indique pas nécessairement une insuffisance microbiologique. les antibiotiques ne font souvent pas t éradiquer la colonisation locale, la persistance d’un agent pathogène potentiel dans les échantillons d’expectoration de ces patients peut simplement refléter une colonisation chronique plutôt qu’une infection persistante L’étiologie de la pneumonie originale peut également être remise en question Bien que cette question pose plus de problèmes de pneumonie , elle peut survenir chez certains patients avec HAPConceptionnellement, la colonisation et la persistance d’un pathogène est un problème majeur avec la PAV La signification de la culture ETA persistante positive chez les patients atteints de PAV est sévèrement compromise par la présence d’un corps étranger. à la surface de la sonde endotrachéale permet la persistance d’un pathogène en culture, ce qui peut soit indiquer une colonisation ou conduire à une réinfection avec le même pathogène Jusqu’à présent, les études des tubes endotrachéaux modifiés qui utilisent diverses méthodes pour empêcher la production du glycocalyx ont axé sur la prévention de la pneumonie originale Cependant, leur utilisation peut également diminuer t le taux de persistance et de réinfection, ainsi que la diminution de la confusion concernant la guérison microbiologique des patients inclus dans les essais de traitement

Culture quantitative en tant que point final microbiologique en PVA

En raison des difficultés avec les cultures d’ETA de routine, l’intérêt pour les cultures quantitatives en série pour déterminer les points finaux microbiologiques a augmenté Le modèle de résultats de culture quantitatifs persistants élevés a une base physiologique et clinique forte La figure montre les réponses typiques des cultures quantitatives en série aux antibiotiques appropriés. ] Le choix correct et la dose adéquate conduisent rapidement à une diminution des résultats de culture quantitative au-dessous du seuil diagnostique. Cet effet est l’une des plus grandes limites des cultures quantitatives, car même une dose unique d’un antibiotique efficace peut faire baisser les niveaux quantitatifs Seuil de diagnostic Quatre-vingt-quatorze pour cent des cultures PSB positives sont stériles lorsque des résultats de culture de PSB sont obtenus à partir du même site après h Inversement, des antibiotiques inefficaces et des défenses inadéquates peuvent entraîner une persistance à des niveaux élevés ou un rebond. Par exemple, seulement% de rep Le SARM a eu des unités formatrices de colonies × cfu / mL après la fin du traitement. Tous les patients qui n’ont pas réussi à éliminer les bactéries responsables des cultures répétées de PSB après L’incapacité à éliminer les bactéries sur une culture quantitative est plus susceptible de se produire avec les pathogènes MDR, tels que SARM et Pseudomonas aeruginosa Le modèle de défaillance microbiologique peut effectivement La seule étude VAP à utiliser des résultats de culture quantitative en série comme critère principal était un essai randomisé, contrôlé et ouvert comparant le linézolide à la vancomycine Tous les patients devaient avoir une culture bronchoscopique de LBA. donnant cfu / mL × pour rester dans l’étude, et la guérison microbiologique a été définie comme & lt; × cfu / mL sur une culture fluide de répétition BAL après – h de traitement Le pourcentage Plusieurs pourcentages de cultures quantitatives en série ont été démontrés par cette étude. Etonnamment, en raison de l’augmentation constante de la durée de la ventilation mécanique associée à la VAP, Plus important encore, la signification clinique d’un résultat de culture de liquide de répétition de BAL positif différait selon le médicament. Cinquante pour cent des patients atteints de PVA en raison du SARM persiste à répéter la culture de liquide après le BAL. Cette différence peut suggérer que les cultures quantitatives en série sont meilleures pour définir l’échec microbiologique avec les agents actifs de la paroi cellulaire, comparativement aux antibiotiques qui interfèrent avec la synthèse ribosomale. de répéter les cultures quantitatives ma À l’heure actuelle, un trop grand nombre de questions demeurent sans réponse pour recommander une utilisation de routine. Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur le seuil approprié pour déterminer l’échec microbiologique, que celui-ci varie en fonction du micro-organisme et / ou de l’antibiotique. les différentes techniques de culture quantitative sont également précises pour définir l’échec microbiologique Leur plus grand bénéfice peut être dans les études de pathogènes MDR résistants aux régimes antibiotiques standard, parce que les études d’un nouvel antibiotique dans ce contexte seraient difficiles à double aveugle

Biomarqueurs en tant que point de fin microbiologique de substitution

Un biomarqueur couramment utilisé et disponible pour tous les sites d’étude clinique est le nombre de globules blancs dans les leucocytes périphériques. Bien qu’il soit universellement disponible et fréquemment utilisé pour les décisions cliniques, le nombre de globules blancs présente une relation incohérente avec la réponse au traitement . le reste des composants du score d’infection pulmonaire clinique peut ne pas ajouter de précision à l’exactitude microbiologique, car le rapport entre la pression partielle d’oxygène dans le sang artériel et la fraction d’oxygène inspiré et les résultats de culture déterminent la plupart des changements cliniques. Infection pulmonaire Score corrélé à un échec clinique Un changement du nombre de globules blancs n’indique pas nécessairement la réponse de la moelle osseuse à l’infection, car la démargination des neutrophiles déjà présents dans la circulation périphérique peut se produire avec divers agents fréquemment utilisés en soins intensifs. unité, tels que les corticostéroïdes et l’épinéphrine ou La déclaration du nombre total de neutrophiles, le pourcentage de formes de bandes immatures et la présence de granulations toxiques augmentent la spécificité du nombre de globules blancs pour une réponse de moelle osseuse infectieuse, plutôt qu’une simple démargination ou réponse inflammatoire non spécifique Malheureusement, le traitement antibiotique initial dissipe rapidement l’apparence des formes de bande et de la granulation toxique et ne sont pas nécessairement corrélées avec la protéine C-réactive clinique ou microbiologiqueCRP CRP sont facilement disponibles pour les chercheurs nord-américains et européens L’augmentation du niveau de CRP est corrélée avec la survie en PAV Les niveaux de CRP sont principalement régulés par interleukine IL- Le bénéfice potentiel de la CRP est suggéré par la constatation que l’échec clinique de la VAP est en corrélation avec les taux d’IL- Malheureusement, la CRP est un biomarqueur non spécifique de l’inflammation et peut être élevée dans les cas non infectieux. ne semble pas suivre la réponse à [Procalcitonin PCT PCT est un marqueur plus spécifique de l’infection bactérienne que CRP PCT est particulièrement utile pour distinguer les maladies respiratoires fébriles virales bactériennes dans le département d’urgence Bien qu’un test PCT a été disponible pour le traitement de la VAP. La Food and Drug Administration a seulement publié des tests PCT pour la stratification du risque des patients admis à l’unité de soins intensifs. Par conséquent, l’examen des tests PCT pour la surveillance de la réponse microbiologique à traitement en HAP et / ou VAP ou CAP est une utilisation non indiquée sur l’étiquette Les niveaux de PCT ont été évalués de manière prospective chez des patients atteints de PAV; Les patients qui sont morts, avaient une PAV persistante et / ou récidivante ou des infections extrapulmonaires développées présentaient des taux de PCT de base plus élevés que les patients avec une résolution réussie des niveaux de PCT de PAV. Cependant, les taux de PCT en série ont été corrélés avec les résultats sur les deux jours et, un modèle confirmé par d’autres La courbe de fonctionnement du récepteur suggère que les niveaux & lt; ng / mL le jour et & lt; Les patients décédés avaient tendance à avoir des taux élevés de PCT même sans documentation de récidive et / ou de persistance de la PAV ou d’une infection extrapulmonaire. Cette découverte suggère que, chez certains patients, le PCT fonctionne davantage comme un marqueur inflammatoire que La même chose a été trouvée pour la pneumonie pneumococcique bactériémique Un protocole associant la durée de l’antibiothérapie aux taux de PCT en série chez les patients atteints de sepsis sévère ou de choc septique a montré que la thérapie PCT était associée à des jours moins d’antibiotiques. La source de septicémie chez la majorité des patients de cette étude était la pneumonie Malheureusement, les patients atteints de pathogènes MDR, y compris les espèces P aeruginosa et Acinetobacter, ont été exclus a priori parce que la plupart des patients étaient atteints de pneumonie. d’un besoin perçu pour une longue durée de traitementLa valeur principale du PCT apparaît Un faible niveau reflète précisément une infection bactérienne contrôlée Ceci peut compléter l’impression clinique, en particulier chez les patients qui ne produisent plus d’expectorations. Une comparaison légitime des schémas antibiotiques peut donc être le pourcentage de patients dans chaque groupe ayant un taux de PCT inférieur à un niveau établi. par jour ou , en supposant que le taux de PCT était élevé au diagnostic Ces critères de réponse en HAP et / ou en PAV n’ont pas été validés de manière prospective Inversement, un taux élevé de PCT après une période de traitement antibiotique a une signification imprécise Antibiotique, nouvelle surinfection , ou même la gravité de la maladie et / ou une inflammation persistante peuvent tous causer des niveaux de PCT persistants élevés

Conclusions

Pour les PAV et en particulier pour les PAD, les critères microbiologiques ne sont toujours pas appropriés en raison des limites des cultures d’expectorations et d’ETA. Une étude plus approfondie des cultures quantitatives en série peut révéler qu’elles sont appropriées pour les études PAV. Les cultures quantitatives peuvent être particulièrement utiles dans les études comparant de nouveaux agents à des schémas thérapeutiques standards pour les agents pathogènes MDR, en particulier si une conception ouverte est requise pour des raisons de sécurité et d’éthique. L’évaluation PCT peut être un complément utile évaluation clinique, mais ne peut pas être un critère principal seul Un taux de PCT décroissant ou faible après le début du traitement antibiotique est bien corrélé avec l’éradication bactérienne Un taux de PCT élevé ou récurrent est peu significatif pour la comparaison des différents régimes antibiotiques

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels RGW a été consultant pour Pfizer, Novartis, Wyeth, Johnson et Johnson, Biomerieux, Bayer, Kalobios, Theravance et Kimberley-Clark; a reçu des subventions initiées par des chercheurs de Pfizer, Wyeth et Novartis; a servi sur le bureau du conférencier pour Pfizer, Bayer, l’American College of Chest Physicians, l’American Thoracic Society, et l’Infectious Diseases Society of America; a siégé au comité d’évaluation clinique de Novartis et Johnson & Johnson; et a siégé au comité de surveillance de la sécurité des données pour le parrainage de WyethSupplement. Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Atelier sur les questions relatives à la conception d’essais cliniques pour les pneumococcies acquises en milieu hospitalier et la pneumonie sous ventilation assistée ». La Food and Drug Administration des États-Unis, l’American College of Chest Physicians, l’American Thoracic Society et la Society of Critical Care Medecine, avec le soutien financier de la Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, d’AstraZeneca Pharmaceuticals et de Forest Pharmaceuticals

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