Le fluconazole dans le traitement de la leishmaniose cutanée causée par Leishmania braziliensis: un essai contrôlé randomisé

Contexte Le traitement de la leishmaniose cutanée CL causée par Leishmania braziliensis au Brésil avec l’antimoine pentavalent Sbv est associé à un taux élevé d’échec, jusqu’à% des cas. En outre, Sbv ne peut être administré que par voie parentérale et a un effet toxique important. Un essai clinique contrôlé randomisé a été mené pour comparer l’efficacité et l’innocuité de fluconazole oral à haute dose – mg / kg / j pendant plusieurs jours par rapport à un protocole Sbv standard mg / kg / j pendant plusieurs jours pour le traitement du LC à Bahia , BrésilRésultatsUn total de sujets a été inclus dans l’essai; ont été traités avec Sbv, et avec fluconazole Intention à traiter analyse a montré des taux de guérison initiale mois après traitement de% de dans le fluconazole et% de dans le groupe Sbv P = Six mois après le traitement, le taux de guérison final est resté le même dans les deux groupes, sans rechutes Les fréquences des effets indésirables dans les groupes Sbv et fluconazole étaient similaires,% versus% respectivement. Un patient traité par fluconazole a arrêté le traitement en raison d’un malaise, de céphalées et de vertiges modérés Terminologie commune Critères pour les événements indésirables grade Fluconazole la posologie de – mg / kg / j pendant plusieurs jours ne doit pas être considérée comme un traitement efficace contre la LLC causée par L braziliensisClinical Trials RegistrationNCT

leishmaniose cutanée, fluconazole, Leishmania V braziliensis, antimoine pentavalent La leishmaniose cutanée CL est une maladie infectieuse négligée et non contrôlée associée à des déformations physiques et des effets psychologiques La charge de CL dans la santé publique au Brésil est augmentée par des défis thérapeutiques et un long temps de guérison. est l’un des domaines les plus importants de la transmission de Leishmania braziliensis au Brésil, où la CL représente plus de% des cas de leishmaniose tégumentaire américaine Bien que le Sbv pentavalent antimoine soit resté le traitement de première intention de la CL pour & gt; ans, il ne peut être considéré comme une thérapie satisfaisante, pour plusieurs raisons: Sbv nécessite une administration parentérale avec des injections quotidiennes pendant des jours, augmentant les coûts des patients et l’absentéisme du travail; des effets toxiques dans plusieurs organes contre-indiquent son administration chez les patients atteints de maladies cardiaques ou rénales; il ne peut pas être utilisé chez les femmes enceintes; la guérison des lésions avec le traitement Sbv prend beaucoup de temps, de plusieurs mois; et une résistance accrue à la thérapie Svv est un problème émergent pour le contrôle de la CL [, -] En outre, un taux d’échec allant jusqu’à% a été rapporté pour le traitement du Sbv par L braziliensis Médicaments alternatifs tels que pentamidine et amphothéricine. B, doit également être administré par voie parentérale, et le premier peut nécessiter une hospitalisation Dans ce contexte, il est urgent de développer un traitement plus efficace et moins toxique qui peut être pris par voie orale Bien que la miltéfosine ait été démontrée traitement efficace pour CL par L braziliensis, il n’est pas encore disponible au Brésil D’autres traitements oraux possibles pour CL comprennent des antifongiques azolés qui montrent in vitro et in vivo une activité contre Leishmania Azole antifongiques inhibent la déméthylation de l’α-lanostérol , provoquant l’accumulation de α-méthyl stérols bloquant la synthèse de l’ergostérol, le principal stérol de Leishmania Un essai ouvert non contrôlé dans une série de cas de CL provoquée par L braziliensis, rapporté in, documenté un taux de guérison de% -% pour le fluconazole administré à des doses quotidiennes élevées allant de mg / kg pour – semaines, avec des effets indésirables minimes. EI Le fluconazole présente des avantages par rapport aux autres azolés. Nous avons donc réalisé un essai contrôlé randomisé pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du fluconazole oral à forte dose par rapport au Sbv par voie parentérale standard pour le traitement de la CL due à L braziliensis dans la zone rurale endémique. de Corte de Pedra à Bahia, Brésil

PATIENTS ET MÉTHODES

Zone endémique et sélection des patients

Cinquante-trois sujets avec diagnostic de CL ont été recrutés à la clinique de santé de Corte de Pedra, dans l’état de Bahia, au nord-est du Brésil, zone endémique de l’infection à L braziliensis, de février à avril. leishmaniose cutanée; Sbv, antimoine pentavalentFigure View largeTélécharger la diapositiveTrial flowchart Abréviations: CL, leishmaniose cutanée; Sbv, antimoine pentavalent

Affectation de groupe

Les patients ont été randomisés par une liste informatisée obtenue dans wwwrandomizationcom et répartis à raison de: en groupes: intervention fluconazole et contrôle Sbv Les cliniciens aveugles au groupe d’affectation ont effectué l’examen physique pour évaluer la guérison Les cliniciens et les sujets ont été informés de ne pas échanger d’informations le traitement Un essai clinique contrôlé randomisé en simple aveugle a été réalisé

Définition de cas de CL

CL a été définie comme la présence d’une lésion ulcéreuse au niveau d’un site cutané, avec confirmation au laboratoire par histopathologie ou réaction en chaîne de la polymérase Résultats PCR positifs pour Leishmania

Critères d’inclusion et d’exclusion

Les critères d’inclusion étaient les suivants: diagnostic de LC basé sur la définition de cas, la durée de la maladie & gt; mois et & lt; mois, âge – années, – lésions ulcérées et diamètre de l ‘ulcère majeur allant de à mm. Les critères d’exclusion étaient les suivants: la grossesse ou l’allaitement chez les femmes, toute maladie infectieuse ou grave incontrôlée active et l’allergie au fluconazole ou à la Sbv.

Administration de médicaments

Le fluconazole a été administré par voie orale dans des capsules contenant mg ​​du médicament à une dose de – mg / kg / j pendant des jours. Le groupe témoin a été traité avec Sbv Glucantime, administré par voie intraveineuse à une dose de mg / kg / j pendant plusieurs jours.

Procédures d’étude

La numération globulaire complète et l’aspartate aminotransférase et l’alanine aminotransférase, l’urée, la créatinine et le glucose ont été déterminés chez tous les patients avant et après le traitement. Les patients présentant des paramètres anormaux ont été suivis jusqu’à la normalisation. ont également subi un test de gonadotrophine chorionique humaine bêta avant l’inclusion. Les patients ont été suivis des semaines et des mois après le traitement. Si un patient ne revenait pas pour un suivi au moment indiqué, les visites ont été effectuées chez lui ou le même jour. quelques jours après le rendez-vous manqué Les ulcères des patients ont été mesurés bidirectionnellement avec des étriers normalisés lors de la visite initiale et à chaque visite de suivi. La zone concernée a été calculée comme le produit des mesures Les photographies numériques standardisées des patients ont été obtenues en même temps. Les patients ont été surveillés pour les EI et l’observance du traitement P atients a retourné les plaquettes thermoformées de fluconazole utilisées et non utilisées pour vérifier la conformité. Les EI cliniques et de laboratoire ont été classés selon les Critères Communs de Terminologie pour les Événements Défavorables de l’Institut National du Cancer . conseil de surveillance, mois après le début de l’étude, puis à intervalles de mois

Points de terminaison primaires et secondaires

Le critère principal était la guérison définitive des mois après la fin du traitement, définie comme l’épithélialisation complète de toutes les lésions sans bordures, infiltrations ou croûtes surélevées. Les critères secondaires comprenaient la guérison initiale des mois après la fin du traitement avec les mêmes critères pour les lésions ulcéreuses et les EI cliniques et de laboratoire

Thérapie de sauvetage

Tous les patients qui ont eu besoin d’un traitement de secours après l’échec du traitement à des mois ont reçu Sbv, mg / kg / j pendant des jours dans le groupe fluconazole et pendant des jours dans le groupe Sbv

Taille de l’échantillon et analyse statistique

La taille de l’échantillon des patients a été obtenue en considérant une variation de% du taux de guérison% dans le groupe contrôle versus% dans le groupe d’étude, avec une valeur α de% et de% puissance. avec le test or ou le test exact de Fisher pour les variables catégoriques L’analyse en intention de traiter a été effectuée pour établir les taux de guérison Toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec le logiciel SPSS pour Windows Les différences ont été considérées statistiquement significatives à P & lt;

Aspects éthiques

Cet essai a été mené conformément à la Déclaration d’Helsinki. Avant l’inscription à l’étude, le consentement éclairé a été obtenu auprès de tous les patients. L’étude a été approuvée par le Comité d’éthique de l’Université fédérale de Bahia, Brésil.

RÉSULTATS

Figure A Un résultat de PCR positif pour L braziliensis a été trouvé en% de Les patients avec un résultat de PCR négatif avaient un diagnostic CL confirmé par une pathologie et un résultat positif au test cutané de Leishmania. les patients, étaient hommes et femmes, et leur âge variait d’années en années Comparaison entre les groupes a montré un âge moyen inférieur dans le groupe fluconazole P = Les groupes ont également différé sur la localisation des lésions ulcérées, avec des patients% dans le bras fluconazole présentant ulcères sur les membres inférieurs, par rapport à% dans le bras Sbv P = Les autres caractéristiques cliniques et démographiques évaluées étaient similaires entre les groupes Tableau La plupart des patients%; Tableau 2. Caractéristiques démographiques et cliniques et résultats de laboratoire chez des patients atteints de leishmaniose cutanée traités avec de l’antimoine pentavalent ou du fluconazole Caractéristique ou résultat Sbv Traitement n = Fluconazole Traitement n = P Valeur Age, moyenne SD, y a Sexe masculin,% / / b Poids, moyenne SD, kg a Lésions, moyenne SD, Non a Lésion majeure dans les membres inférieurs,% / / c Zone ulcéreuse, SD moyenne, mm a Lymphadénopathie,% / / b zone LST, moyenne SD, mm a Résultat PCR positif,% / / c Caractéristique ou résultat Traitement Sbv n = Traitement au fluconazole n = P Valeur Âge, moyenne SD, y a Sexe entre hommes, % / / B Poids, moyenne SD, kg a Lésions, moyenne SD, non a Lésion majeure dans les membres inférieurs,% / / c Zone ulcéreuse, moyenne SD, mm a Lymphadénopathie,% / / b zone LST, moyenne SD, mm Un résultat PCR positif,% / / c Abréviations: LST, test cutané à Leishmania; PCR, amplification en chaîne par polymérase; Sbv, antimoine pentavalent; SD, écart-type Student t testb χ Testc Fisher test exact

Efficacité

L’analyse en intention de traiter par groupes a montré des taux de guérison initiaux mois après traitement du% dans le fluconazole et% dans le groupe Sbv P = Six mois après la fin du traitement, les taux de guérison dans les deux groupes sont restés les mêmes, sans rechutes %, respectivement Le temps de guérison était plus long dans les jours du groupe fluconazole vs jours le groupe Sbv; P = Tableau Tous les patients des deux groupes traités par un traitement de secours ont eu une table de LC guérie En raison du faible taux de guérison du groupe fluconazole après une analyse intermédiaire, le comité de sécurité et de surveillance des données a décidé d’interrompre le recrutement de nouveaux patients. Avec la leishmaniose cutanée traitée avec l’antimoine pentavalent ou le traitement par fluconazole Sbv Traitement n = Fluconazole Traitement n = P Valeur Taux de guérison, Non% Initial Mo / / a Finale Mo / / a Temps de guérison des lésions ulcéreuses, moyenne SD, db Patients ayant besoin de secours traitement, Non% c / / a Résultat Sbv Traitement n = Fluconazole Traitement n = P Valeur Taux de guérison, Non% Initial mo / / a Finale mo / / a Temps de cicatrisation des lésions ulcéreuses, moyenne SD, d b Patients nécessitant un traitement de secours , No% c / / a Abréviations: Sbv, antimoine pentavalent; SD, écart-type χ Testb Student t testc Pour éviter un traitement inutile et protéger les sujets contre la toxicité du Sbv, nous avons demandé à tous les patients présentant un échec après quelques mois et peu d’épithélialisation clinique, de revenir après des jours pour recevoir une ordonnance. traitement de secours si l’épithélisation n’était pas encore terminée Par conséquent, les chiffres de la thérapie de secours sont différents de ceux pour les patients dont la leishmaniose cutanée n’a pas été guérie.

Tolérabilité et toxicité

L’incidence globale des EI était de% et similaire dans les deux groupes% dans le groupe Sv vs vs dans le groupe fluconazole Seuls les patients du groupe fluconazole ont arrêté le traitement en raison du malaise, des maux de tête et des étourdissements modérés. Les patients restants avaient des EI légers et transitoires Tableau Tableau Fréquence des effets indésirables et critères de terminologie communs pour les effets indésirables Catégorie de patients atteints de leishmaniose cutanée traités avec de l’antimoine pentavalent ou un traitement par fluconazole contre le fluconazole Traitement n = Traitement Sbv n = Fréquence,% fréquence CTCEA,% CTCEA Grade Vertiges patients; patient Patients nauséeux Patient migraineux; Patients Patients Patients myalgiques Patients Malaise Patients atteints de fièvre Patients arthralgiques Patients souffrant d’anorexie Faiblesse Patient Douleur au site lésionnel Effet indésirable Traitement par le fluconazole n = Sbv Traitement n = Fréquence,% CTCEA Grade Fréquence,% CTCEA Grade Vertiges patients; patient Patients nauséeux Patient migraineux; patients patients Patients vantés Patients patients myalgiques Patient malaise Patients hypertendus Patients arthralgiques Patients souffrant d’anorexie Faiblesse patient Douleur au site lésionnel Abréviations: CTCEA, Critères de terminologie communs pour événements indésirables; Sbv, antimoine pentavalent

DISCUSSION

Le traitement de CL avec Sbv a des effets toxiques et une efficacité suboptimale [, -], conduisant à des études pour évaluer le traitement oral avec plusieurs médicaments, y compris les agents antifongiques triazole [,,] Des données antérieures sur l’utilisation du fluconazole Leishmania major pendant des semaines a montré des taux de guérison élevés avec des doses quotidiennes de mg% ou mg% De même, une étude ouverte et non contrôlée au Brésil, incluant des patients atteints de LLC mondiale due à L braziliensis, a évalué l’utilisation du fluconazole des doses de – mg / kg jusqu’à guérison complète des lésions cutanées, avec des taux de guérison allant de% à% Les différents taux de guérison du fluconazole trouvés dans notre étude par rapport à d’autres essais du même médicament s’explique par une sensibilité hétérogène au fluconazole chez les espèces de Leishmania, comme déjà décrit avec d’autres médicaments [,,,] L braziliensis est responsable de la forme la plus sévère de CL, avec évolution rapide des lésions cutanées, une tendance t o une guérison plus lente des lésions ulcéreuses, et des taux de guérison plus faibles après traitement par Sbv, par rapport à d’autres espèces Il est probable que les différents résultats thérapeutiques décrits par notre étude, comparés aux données de Sousa et al , Les premières causes, on sait que L braziliensis a un polymorphisme génétique élevé , qui influence la présentation clinique et la réponse thérapeutique L braziliensis de différentes régions géographiques diffèrent aussi génétiquement et peuvent présenter une réponse hétérogène aux médicaments , l ‘étude antérieure était une étude ouverte et non contrôlée dans une série de cas de CL causée par L braziliensis. Le fluconazole a été utilisé en doses croissantes allant de mg / kg / j pour traiter le LC pendant des semaines et les taux de guérison différaient selon la dose. était un essai contrôlé randomisé avec une dose élevée fixe, et la durée du traitement a été précédemment établie Un cours de jours a été choisi parce qu’il ressemble au cours de traitement de jour utilisé pour Sb v ou miltefosine Nos données montrent que le fluconazole administré par voie orale à une dose de – mg / kg / jour pendant plusieurs jours n’est pas un traitement efficace pour la LL dans une zone de transmission élevée de L braziliensis. Le groupe% nous alerte quant à la quantité de CL causée par L braziliensis peut encore être considérée comme un défi thérapeutique Nos données soulignent l’importance d’encourager la recherche de nouvelles thérapies efficaces avec des médicaments oraux pour le traitement CL, de préférence dans des essais cliniques randomisés contrôlés, stratifiés par région géographique d’étude et par espèces de Leishmania

Remarques

Remerciements Nous remercions Ednaldo Lago pour les soins aux patients dans la zone d’endémicité et le Corte de Pedra Health Post. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Conseil National de Développement Scientifique et Technologique MCTI / CNPq / MS-SCTIE-Decit /; Subventions pour la recherche sur les maladies négligées / Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués. |

La surveillance active réduit l’incidence de la bactérémie entérococcique résistante à la vancomycine

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