La doxycycline améliore le lymphœdème filaire indépendamment de l’infection filarienne active: un essai contrôlé randomisé

ContexteLe but de cette étude était de déterminer si l’amélioration du lymphœdème filaire LE par la doxycycline est limitée aux patients présentant une infection continue positive pour l’antigène filarien circulant [CFA], ou si la majorité des patients CFA négatifs avec LE montrerait également une réduction de LE severityMethodsOne cent soixante-deux participants ghanéens avec LE stade 1-5 Dreyer ont été randomisés par blocs en 2 groupes CFA positifs ou négatifs et répartis en 3 groupes de traitement de 6 semaines: 1 amoxicilline 1000 mg / j, 2 doxycycline 200 mg / j, ou 3 Les critères secondaires ont été la fréquence des crises aiguës et l’évaluation échographique de l’épaisseur de la peau au niveau des chevilles sildenafil. Les paramètres ont été évalués avant le traitement et après 3, 12 et 24 moisRésultats traités à la doxycycline les patients avec LE niveau 2-3 ont montré des réductions significatives de la gravité LE après 12 et 24 mois, quel que soit le statut CFA Des améliorations ont été observées chez 439% des patients traités par la doxycycline, contre seulement 32% et 56% dans les groupes amoxicilline et placebo. L’épaisseur de la peau était corrélée avec l’amélioration du stade LE La doxycycline et l’amoxicilline réduisaient la dermatolymphangioadénite aiguë Le traitement à la doxycycline améliore les effets de la doxycycline sur l’ensemble de la population de patients souffrant de LE Les patients atteints de LE stade 1-3 devraient bénéficier d’un cycle de 6 semaines de doxycycline tous les deux ans ou tous les ans, qui devrait être considéré comme un outil amélioré de gestion de la morbidité dans les essais cliniques filariésISISME 90861344

Dans le monde, 40 millions de personnes souffrent d’une morbidité liée à la filariose, 15 millions souffrent de lymphœdème LE ou d’éléphantiasis et 25 millions d’hydrocèle. Filarial LE est causé par une infection par les nématodes filariens lymphatiques Wuchereria bancrofti, Brugia malayi et Brugia timori et survient le plus souvent dans les jambes Les patients connaissent un développement progressif et progressif de la sévérité des LE cliniques, classés de 1 à 7, entraînant une incapacité grave, une perte de productivité et une stigmatisation sociale [1]. attaques »ou dermatolymphangioadénite aiguë, résultant d’une infection microbienne secondaire acquise par des lésions cutanées [2] Les objectifs du Programme mondial pour l’élimination de la filariose lymphatique GPELF sont 1 pour interrompre la transmission par réduction des niveaux de microfilarémie par administration massive de médicaments filaricides 2 de fournir une gestion de la morbidité pour ceux qui souffrent de l’homme clinique Le premier objectif a été approché avec succès dans les régions où l’on a utilisé la diéthylcarbamazine et l’albendazole pour un traitement médicamenteux de masse pendant ≥ 5 ans, mais avec moins de succès en Afrique où l’ivermectine et l’albendazole ont été administrés [ 6] Pendant les 10 premières années du GPELF, la prévention de la nouvelle morbidité a été impressionnante, avec environ 22 millions de personnes protégées contre l’infection et la maladie, ce qui représente une économie de 242 milliards de dollars US [4]. la morbidité associée à la filariose chronique n’a pas progressé aussi rapidement que le TMM, avec seulement 33% des pays endémiques introduisant une prise en charge de la morbidité dans la première décennie du GPELF [1] Les stratégies actuelles de gestion de la morbidité reposent sur l’amélioration des soins avec l’élévation du membre, l’exercice, et l’utilisation d’antibiotiques topiques et de crèmes antifongiques, ce qui réduit la fréquence des attaques aiguës et ca Nous avons montré ailleurs que 6 semaines de doxycycline entraîne une amélioration significative de la sévérité de LE chez les patients atteints d’une infection active de W bancrofti [7] La ​​présente étude a été conçue pour examiner si ces avantages d’un L’administration de doxycycline à 200 mg / j pendant 6 semaines a pu être étendue aux patients négatifs pour l’antigène filarien circulant. CFA En outre, nous avons testé pour déterminer si un traitement similaire de l’amoxicilline était efficace contre le LE. 2 ans Il est important de noter que les patients CFA négatifs ont également montré une amélioration significative du LE, montrant que l’activité de la doxycycline ne se limite pas aux patients présentant une infection active. Ces résultats encouragent fortement l’utilisation de la doxycycline comme nouvelle stratégie pour améliorer la gestion de la LF.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Le procès a été approuvé par le Comité sur la recherche humaine, la publication et l’éthique à l’Université Kwame Nkrumah de Science et Technologie, Kumasi, Ghana L’étude était conforme aux principes de la Déclaration d’Helsinki 1964 modifiée en 2004 Le numéro d’enregistrement d’essai est ISRCTN 90861344

Participants et zone d’étude

Cet essai a été mené dans 21 communautés endémiques dans les districts de Nzema East et Ahanta West dans la région ouest du Ghana [7-9], où le MDA a débuté en 2001. Le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants. 18-60 ans avec LE stade 1-5 selon le plan de stadification par Dreyer [5], avec un poids corporel minimum de 40 kg et aucune exigence pour les médicaments chroniques Critères d’exclusion inclus LE stade 6 ou 7; des taux anormaux de gamma-glutamyltransférase, d’alanine aminotransférase ou de créatinine; grossesse; allaitement maternel; intolérance à la doxycycline ou à l’amoxicilline; et l’abus d’alcool ou de drogue Un clinicien S M expérimenté dans les symptômes de LE a examiné tous les patients consentants et a effectué la mise en scène ainsi que l’échographie lors des examens de prétraitement et de suivi

Randomisation et masquage

C’était un essai randomisé; la conception a été contrôlée par placebo pour la comparaison de doxycycline et de placebo, avec un bras supplémentaire d’amoxicilline ouverte. La randomisation a été réalisée à l’aide d’un logiciel informatique. Le masquage aveugle était assuré par l’exclusion du personnel d’étude effectuant des analyses cliniques ou de laboratoire. influence sur les résultats causés par le bras ouvert amoxicilline, le personnel administrant le traitement ABD et YMD n’a pas participé aux examens de suivi Au total, 162 patients ont été randomisés dans 3 groupes de traitement: 1 amoxicilline, 2 doxycycline et 3 placebo , chacun avec 54 patients Avant la randomisation, les participants ont été stratifiés dans ceux avec et sans infection active CFA positif et CFA négatif Ces 2 sous-groupes ont été randomisés séparément, résultant en 6 groupes de traitement final Figure 1, Figure 2A et B supplémentaires

Figure 1View largeTélécharger la diapositive Flux des participants Organigramme de tous les volontaires évalués circulant antigène filarial positif et négatif Abréviations: CFA, antigène filarien circulant; USG, échographieFigure 1View largeTélécharger la diapositiveParticipant flow Organigramme de tous les volontaires évalués faisant circuler l’antigène filarien positif et négatif Abréviations: CFA, antigène filarien circulant; USG, échographie

Traitement et suivi

Les participants ont reçu des capsules de 100 mg de doxycycline 2 par jour, un placebo ou des comprimés de 500 mg d’amoxicilline 2 par jour pendant un total de 6 semaines. Les événements indésirables ont été consignés directement dans les formulaires de rapport de cas et les patients ont été examinés par le clinicien. ABD Deux séries d’ivermectine et d’albendazole à dose unique ont été distribuées au cours de l’essai clinique dans le cadre de l’AMM annuelle. Les points de suivi étaient de 3, 12 et 24 mois après le début du traitement.

Formation aux soins des pieds et surveillance des mesures d’hygiène

Tous les patients ont reçu du savon, des serviettes et des bols en plastique pour se laver les jambes et ont été formés à l’hygiène des pieds, selon la brochure « New Hope » pour les personnes atteintes de LE [5]

LE Staging

La stadification de LE a été réalisée selon les directives «Basic Lymphedema Management» établies par G Dreyer et ses collègues [5] Figure 1 supplémentaire Pour permettre des comparaisons de staging LE chez les patients atteints d’une ou deux jambes touchées, l’approche suivante a été utilisée: 1 une seule jambe a montré LE, cette jambe a été analysée; 2 si les deux jambes ont été affectées, la jambe avec le stade inférieur est rapportée; 3 si les deux jambes ont été affectées avec des stades égaux, la jambe gauche ou droite a été analysée après randomisation générée par ordinateur

Surveillance des attaques aiguës

Les crises aiguës ont été définies comme la douleur, l’enflure des ganglions lymphatiques fémoraux et / ou inguinaux, la fièvre et l’épluchage de la peau sur la jambe touchée après la résolution de l’attaque fébrile. Figure 3 L’histoire des crises aiguës a été évaluée Patients et questionnaires remplis par l’équipe de recherche à chaque visite Chaque participant à l’étude a été interrogé sur le nombre et la durée des crises, la fièvre, l’enflure des ganglions lymphatiques et l’exfoliation de la peau pour différencier la douleur générale des jambes atteintes.

Microfilarémie, antigénémie et facteurs de croissance vasculaire endothéliale

Pour la quantification des microfilaires dans le sang, la méthode de filtre Whatman Nucleopore a été appliquée en utilisant des échantillons de 10 ml de sang de nuit avant traitement et au suivi Les taux de W bancrofti CFA ont été déterminés en utilisant le test TropBio ELISA immuno-enzymatique TropBio [7] Les taux de facteur de croissance endothélial vasculaire VEGF C et de récepteur VEGF soluble VEGFR 3 ont été mesurés à partir d’échantillons de plasma en utilisant des kits ELISA Quantikine ou DuoSet, respectivement des systèmes R & D.

Mesure de circonférence des jambes

Les circonférences des jambes ont été déterminées à l’aide d’un mètre ruban. Les mesures ont été effectuées à 10 cm du gros orteil et à 12, 20 et 30 cm de la plante du pied, comme décrit ailleurs [10, 11]. et au suivi

Examens échographiques des chevilles

L’échographie a été réalisée entre 2 et 7 heures en utilisant un SonoSite SonoSite équipé d’un transducteur à réseau linéaire de 5-10 MHz 38 mm [12] Les patients ont été scannés assis avec les jambes et les pieds étirés perpendiculairement aux jambes. Le transducteur était positionné au sommet de la cheville malléolaire et maintenu à un angle de 90 ° par rapport à la surface cutanée dans les coupes transversales. La tête du tibia ou du péroné devait être visible et la malléole devait apparaître comme une ligne pointue. Permettre la reproductibilité L’épaisseur du tissu sous-cutané, du derme et de l’épiderme a été mesurée de la malléole à la surface de la peau. Les malléoles latérales et médiales des deux jambes ont été mesurées avant le traitement et lors du suivi.

Analyses statistiques

Pour comparer entre les bras de traitement, les différences intraindividuelles dans la stadification ou les mesures entre les résultats respectifs de suivi et prétraitement ont d’abord été calculés Kruskal-Wallis tests suivis de Mann-Whitney U tests ou test exact de Fisher ont été utilisés pour comparer entre les bras de traitement Test de Wilcoxon signé ou le test de McNemar ont été choisis pour comparer le prétraitement avec les résultats de suivi dans un bras de traitement Les corrélations ont été faites en utilisant le test de rang de Spearman Différences entre les bras de traitement dans la courbe de survie Kaplan-Meier confirmer les résultats des analyses per protocole que les patients qui ont terminé le traitement et étaient présents pour la visite de suivi respective une analyse ITT en intention de traiter a été effectuée avec tous les patients qui ont commencé le traitement des valeurs manquantes ont été remplies en utilisant le observation reportée « méthode Les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel PASW statistics 180 logiciel IBM et SAS 92 SAS

RÉSULTATS

Participants

Sur un recrutement de 205 patients atteints de LE, 162 patients ont été stratifiés selon le statut CFA Figure 1, Figures supplémentaires 2A et B Au début du traitement, 21 patients ont abandonné la participation, bien qu’ils aient explicitement accepté de participer et aient été randomisés, et 13 participants ont déclaré qu’ils n’avaient pas donné d’informations correctes sur l’âge ou l’allaitement maternel lors du recrutement. Avec ces 34 patients, 9 autres ont abandonné le traitement pour des raisons sans rapport avec les médicaments de l’étude.

Données de base

Parmi les 119 patients ayant terminé le traitement, 46 39% étaient positifs pour l’AFC et 73 61% étaient négatifs pour l’AFC. La plupart des patients avaient un stade LE 2 445% ou 3 479%. L’âge moyen était de 477 ± 108 ans. Moyenne des antécédents de développement du LE plus long que les patients CFA-positifs P = 029 Il n’y avait pas de différence entre les groupes de traitement en ce qui concerne la conformité au MDA Tableau 1

Tableau 1 Variable des données de base Doxycycline amoxicilline totale Placebo P Valeur Patients hommes / femmes, n ° 119 34/85 46 10/36 35 9/26 38 15/23 198a CFA positif 46 17/29 19 5/14 13 6/7 14 6 / 8 471a CFA négatif 73 17/56 27 5/22 22 3/19 24 9/15 153a LE stage 1 2 0/2 1 0/1 1 0/1 0 LE stage 2 53 16/37 20 5/15 18 4 / 14 15 7/8 LE stage 3 57 15/42 23 4/19 15 5/10 19 6/13 LE stage 4 1 0/1 1 0/1 0 0 LE stage 5 6 3/3 1 1/0 1 0/1 4 2/2 Âge, moyenne ± ET, années 477 ± 108 461 ± 116 513 ± 91 463 ± 109 045b CFA positif 497 ± 121 455 ± 139 560 ± 56 494 ± 121 045b CFA négatif 465 ± 98 465 ± 99 486 ± 97 445 ± 99 304b Durée du LE, moyenne ± ET, années 138 ± 123 137 ± 118 146 ± 149 133 ± 105 893b CFA positif 115 ± 127 93 ± 102 122 ± 165 137 ± 123 475b CFA négatif 153 ± 119 169 ± 119 160 ± 141 130 ± 95 554b MDA / total, No% 2006 87/117 74 31/46 674 28/34 824 28/37 757 329a 2007 85/115 74 30/44 682 27/34 794 28/37 757 535a 2008 75/109 69 25/41 610 24/31 774 26/37 703 347a Variable Doxycycline Amoxicilline totale Placebo P Valeur Patient homme / femme, n ° 119 34/85 46 10/36 35 9/26 38 15/23 198a CFA positif 46 17/29 19 5/14 13 6/7 14 6/8 471a CFA négatif 73 17 / 56 27 5/22 22 3/19 24 9/15 153a LE stage 1 2 0/2 1 0/1 1 0/1 0 LE stage 2 53 16/37 20 5/15 18 4/14 15 7/8 LE étape 3 57 15/42 23 4/19 15 5/10 19 6/13 LE étape 4 1 0/1 1 0/1 0 0 LE étape 5 6 3/3 1 1/0 1 0/1 4 2/2 Âge, moyenne ± ET, années 477 ± 108 461 ± 116 513 ± 91 463 ± 109 045b CFA positif 497 ± 121 455 ± 139 560 ± 56 494 ± 121 045b CFA négatif 465 ± 98 465 ± 99 486 ± 97 445 ± 99 304b Durée de LE, moyenne ± ET, années 138 ± 123 137 ± 118 146 ± 149 133 ± 105 893b CFA positif 115 ± 127 93 ± 102 122 ± 16 5 137 ± 123 475b CFA négatif 153 ± 119 169 ± 119 160 ± 141 130 ± 95 554b MDA / total, No% 2006 87/117 74 31/46 674 28/34 824 28/37 757 329a 2007 85/115 74 30 / 44 682 27/34 794 28/37 757 535a 2008 75/109 69 25/41 610 24/31 774 26/37 703 347a Abréviations: CFA, antigène filarien circulant; LE, lymphoedème; MDA, administration massive de médicament ivermectine plus albendazole; SD, écart-typea test exact de Fisherb test de Kruskal-WallisView

Analyse primaire des résultats

LE Staging

Les figures 2A-C montrent les changements dans les stades avant le traitement par rapport à 12 et 24 mois après le traitement. Les jambes malades des patients du groupe doxycycline sont revenues à un stade inférieur à 12 et 24 mois P = 002; Tableau 2, alors qu’ils ont progressé à un stade supérieur dans les groupes amoxicilline et placebo P = 012 et P = 001 respectivement. Comparaison de tous les groupes à 24 mois Figure 2A, il y avait une différence entre les groupes doxycycline et amoxicilline P & lt; 001 et entre la doxycycline et les groupes placebo P & lt; L’analyse ITT a confirmé ces résultats Tableau complémentaire 2, Figure 4 supplémentaire Cependant, bien qu’il n’y ait pas de différence significative entre les groupes amoxicilline et placebo à 24 mois dans l’analyse per protocole, un meilleur résultat dans le groupe amoxicilline par rapport au placebo a pu être détecté dans l’analyse ITT P = 034 Comme 924% des patients avaient un stade LE 2 ou 3, des analyses supplémentaires par protocole et ITT ont été effectuées pour suivre ces groupes de patients seulement, confirmant les analyses globales. Tableaux 3 et 4 supplémentaires

Tableau 2 Stade de stadification du lymphoedème: statistiques descriptives Analyse per-protocole Prétraitement Suivi de 3 mois Suivi de 12 mois Traitement de suivi de 24 mois A: doxycycline 200 mg / j CFA positif et négatif Patients, non 46 44 45 41 stade LE , moyenne ± écart-type 26 ± 07 1-5 26 ± 08 1-6 24 ± 12 0-6 22 ± 12 0-6 stade LE, médiane 25e; 75e percentile 3 2; 3 3 2; 3 2 2; 3 2 1; 3 Pa 48 067 002 Sous-groupe: ACF positif avant traitement Patients, n ° 19 19 19 17 Stade LE, moyenne ± écart-type 26 ± 08 1-5 26 ± 11 1-6 26 ± 16 0-6 22 ± 14 0-6 LE stade, médiane 25e; 75e percentile 3 2; 3 3 2; 3 3 2; 3 2 1; 3 Pa 564 861 058 Sous-groupe: CFA négatif avant traitement Patients, No 27 25 26 24 Stade LE, moyenne ± écart-type 26 ± 07 2-4 25 ± 07 1-4 22 ± 09 0-4 21 ± 10 0-4 LE stade, médiane 25e; 75e percentile 3 2; 3 2 2; 3 2 2; 3 2 125; 3 Pa 18 02 013 Traitement B: Amoxicilline 1000 mg / j CFA positif et négatif Patients, N ° 35 34 31 31 Stade LE, moyenne ± écart-type 25 ± 07 1-5 25 ± 07 1-6 27 ± 13 1-6 30 ± 14 stade 1-6 LE, médiane 25e; 75e percentile 2 2; 3 2 2; 3 2 2; 3 2 2; 4 Pa 10 38 012 Sous-groupe: CFA positif avant traitement Patients, N ° 13 13 11 12 Stade LE, moyenne ± écart-type 24 ± 07 1-3 24 ± 07 1-3 23 ± 08 1-3 27 ± 10 1-4 LE stade, médiane 25e; 75e percentile 2 2; 3 2 2; 3 2 2; 3 25 2; 375 Pa 10 157 083 Sous-groupe: CFA négatif avant traitement Patients, n ° 22 21 20 19 Stade LE, moyenne ± écart-type 26 ± 07 2-5 26 ± 10 1-6 29 ± 15 1-6 32 ± 16 1-6 LE stade, médiane 25e; 75e percentile 2 2; 3 2 2; 3 2 2; 3 2 2; 5 Pa 10 129 04 Traitement C: placebo Patients positifs et négatifs pour le CFA, n ° 38 36 34 36 Stade LE, moyenne ± écart-type 28 ± 08 2-5 30 ± 13 1-6 34 ± 16 0-6 36 ± 15 0- Stade 6 LE, médiane 25e; 75e percentile 3 2; 3 3 2; 3 3 2; 5 3 3; 475 Pa 206 02 001 Sous-groupe: CFA positif avant traitement Patients, n ° 14 13 11 13 stade LE, moyenne ± écart-type 29 ± 12 2-5 31 ± 14 2-6 37 ± 20 0-6 36 ± 20 0-6 LE stade, médiane 25e; 75e centile 25 2; 35 3 2; 4 3 2; 6 3 2; 6 Pa 317 141 168 Sous-groupe: CFA négatif avant traitement Patients, No 24 23 23 23 Stade LE, moyenne ± écart-type 28 ± 07 2-5 29 ± 12 1-6 33 ± 14 2-6 36 ± 12 2-6 LE stade, médiane 25e; 75e percentile 3 2; 3 3 2; 3 3 2; 3 3 3; 4 Pa 317 046 001 Prétraitement Suivi de 3 mois Suivi de 12 mois Traitement de suivi de 24 mois A: doxycycline 200 mg / j CFA positif et négatif Patients, n ° 46 44 45 41 stade LE, moyenne ± écart-type 26 ± 07 1-5 26 ± 08 1-6 24 ± 12 0-6 22 ± 12 0-6 étape LE, médiane 25e; 75e percentile 3 2; 3 3 2; 3 2 2; 3 2 1; 3 Pa 48 067 002 Sous-groupe: ACF positif avant traitement Patients, n ° 19 19 19 17 Stade LE, moyenne ± écart-type 26 ± 08 1-5 26 ± 11 1-6 26 ± 16 0-6 22 ± 14 0-6 LE stade, médiane 25e; 75e percentile 3 2; 3 3 2; 3 3 2; 3 2 1; 3 Pa 564 861 058 Sous-groupe: CFA négatif avant traitement Patients, No 27 25 26 24 Stade LE, moyenne ± écart-type 26 ± 07 2-4 25 ± 07 1-4 22 ± 09 0-4 21 ± 10 0-4 LE stade, médiane 25e; 75e percentile 3 2; 3 2 2; 3 2 2; 3 2 125; 3 Pa 18 02 013 Traitement B: Amoxicilline 1000 mg / j CFA positif et négatif Patients, N ° 35 34 31 31 Stade LE, moyenne ± écart-type 25 ± 07 1-5 25 ± 07 1-6 27 ± 13 1-6 30 ± 14 stade 1-6 LE, médiane 25e; 75e percentile 2 2; 3 2 2; 3 2 2; 3 2 2; 4 Pa 10 38 012 Sous-groupe: CFA positif avant traitement Patients, N ° 13 13 11 12 Stade LE, moyenne ± écart-type 24 ± 07 1-3 24 ± 07 1-3 23 ± 08 1-3 27 ± 10 1-4 LE stade, médiane 25e; 75e percentile 2 2; 3 2 2; 3 2 2; 3 25 2; 375 Pa 10 157 083 Sous-groupe: CFA négatif avant traitement Patients, n ° 22 21 20 19 Stade LE, moyenne ± écart-type 26 ± 07 2-5 26 ± 10 1-6 29 ± 15 1-6 32 ± 16 1-6 LE stade, médiane 25e; 75e percentile 2 2; 3 2 2; 3 2 2; 3 2 2; 5 Pa 10 129 04 Traitement C: placebo Patients positifs et négatifs pour le CFA, n ° 38 36 34 36 Stade LE, moyenne ± écart-type 28 ± 08 2-5 30 ± 13 1-6 34 ± 16 0-6 36 ± 15 0- Stade 6 LE, médiane 25e; 75e percentile 3 2; 3 3 2; 3 3 2; 5 3 3; 475 Pa 206 02 001 Sous-groupe: CFA positif avant traitement Patients, n ° 14 13 11 13 stade LE, moyenne ± écart-type 29 ± 12 2-5 31 ± 14 2-6 37 ± 20 0-6 36 ± 20 0-6 LE stade, médiane 25e; 75e centile 25 2; 35 3 2; 4 3 2; 6 3 2; 6 Pa 317 141 168 Sous-groupe: CFA négatif avant traitement Patients, No 24 23 23 23 Stade LE, moyenne ± écart-type 28 ± 07 2-5 29 ± 12 1-6 33 ± 14 2-6 36 ± 12 2-6 LE stade, médiane 25e; 75e percentile 3 2; 3 3 2; 3 3 2; 3 3 3; 4 Pa 317 046 001 Abréviations: CFA, antigène filarien circulant; LE, lymphoedème; SD, valeur d’écart-type standard pour la comparaison entre la stadification avant le traitement et au point de suivi Wilcoxon signé rankView Large

Figure 2Voir grandDownload slideLymphedema LE staging Différences de sévérité LE à 12 et 24 mois par rapport à la gravité prétraitement est indiqué pour chaque groupe de traitement, selon l’analyse per protocole A, boîtes de box pour tous les patients B, C, Différences pour l’antigène filarien circulant CFA Sous-groupes C positifs B et CFA négatifs Pour toutes les parties de figure, 0 indique aucun changement dans le stade LE, les changements à & lt; 0 dénotent une diminution aux niveaux LE inférieurs, et les changements à & gt; 0 indiquent une augmentation aux niveaux LE supérieurs. Abréviation: LE, lymphœdème Figure 2Voir grandDownload slideLymphœdème LE staging Différences de sévérité LE à 12 et 24 mois par rapport à la sévérité avant traitement sont indiquées pour chaque groupe de traitement, selon l’analyse per protocole A, Diagramme en boîte pour tous les patients B, C, Différences pour la filaire circulante Antigène CFA positif B et CFA négatif C sous-groupes Pour toutes les parties de la figure, 0 indique aucun changement dans le stade LE, les changements à & lt; 0 dénotent une diminution à des niveaux LE inférieurs et des changements à & gt; 0 indique une augmentation des niveaux de LE supérieurs Abréviation: LE, lymphœdème

Figure 3View largeTélécharger les courbesKaplan-Meier montrant l’apparition d’attaques aiguës après la fin du traitement pour chaque bras de traitement Les flèches indiquent les temps de suivi Les différences significatives suivantes entre les 3 bras de traitement ont été détectées à 3 mois: amoxicilline versus doxycycline P = 018 et amoxicilline versus placebo P = 007; à 12 mois: doxycycline versus placebo P = 012 et amoxicilline versus placebo P = 007; et à 24 mois: doxycycline versus placebo P = 007Figure 3View largeTélécharger les courbesKaplan-Meier montrant l’apparition d’attaques aiguës après la fin du traitement pour chaque bras de traitement Les flèches indiquent les temps de suivi Les différences significatives suivantes entre les 3 bras de traitement ont été détectées à 3 mois : amoxicilline versus doxycycline P = 018 et amoxicilline versus placebo P = 007; à 12 mois: doxycycline versus placebo P = 012 et amoxicilline versus placebo P = 007; et à 24 mois: doxycycline versus placebo P = 007

Figure 4Voir grande diapositive de téléchargementRéduction de l’épaisseur de la peau au niveau des chevilles, analysée par ultrasons Les courbes en boîte montrent des différences d’épaisseur de peau aux chevilles à 24 mois par rapport au prétraitement P = 001 pour la différence globale entre les 3 bras de traitement; Test de Kruskal-WallisFigure 4Voir grandDownload slideRéduction de l’épaisseur de la peau aux chevilles, analysée par ultrasons Les courbes en boîte montrent des différences d’épaisseur de peau aux chevilles à 24 mois par rapport au prétraitement P = 001 pour la différence globale entre les 3 bras de traitement; Test de Kruskal-WallisDoxycycline a été capable d’améliorer les conditions chez 366% des patients et d’arrêter la progression dans 585%; Dans 49% des cas, les jambes se sont aggravées Tableau 3 Cette amélioration était significativement supérieure à celle observée avec l’amoxicilline ou le placebo P & lt; 001 En revanche, seulement 32% des patients traités par amoxicilline ont montré une amélioration; 677% avaient un manque de progression et 29% présentaient une détérioration

Tableau 3 Stadification du lymphoedème 24 mois après le traitement Patients, Non% amélioration du traitement Absence de progression Progression Doxycycline 15/41 366 24/41 585 2/41 49 Amoxicilline 1/31 32 21/31 677 9/31 290 Placebo 2/36 56 14 / 36 389 20/36 556 Patients, Non% Amélioration du traitement Absence de progression Progression Doxycycline 15/41 366 24/41 585 2/41 49 Amoxicilline 1/31 32 21/31 677 9/31 290 Placebo 2/36 56 14/36 389 20/36 556 P & lt; 001a pour la comparaison des 3 groupes P & lt; 001a pour la doxycycline par rapport à l’amoxicilline et la doxycycline par rapport au placebo; P = 042a pour l’amoxicilline vs placebo Test exact de FisherView LargePour comparer les performances des 2 antibiotiques chez des patients avec ou sans infection active, les bras de traitement ont été divisés en sous-groupes de patients CFA-positifs et CFA-négatifs. Les stades LE entre les bras de traitement ont pu être détectés à 24 mois P = 016 et P & lt; 001, respectivement; Figures 2B et C Dans le sous-groupe CFA-négatif, l’amélioration du stade LE était significativement plus fréquente dans le bras doxycycline que dans l’amoxicilline P = 009 et le placebo P = 004 bras après seulement 12 mois, et cette tendance a été confirmée dans les deux sous-groupes. mois Il n’y avait pas de différence entre l’amoxicilline et le placebo dans l’un ou l’autre sous-groupe à 12 et 24 mois

Analyses secondaires des résultats

Attaques aiguës

À 3 mois, 2 patients du bras amoxicilline 57% ont rapporté des crises aiguës depuis la fin du traitement, contre 12 267% dans la doxycycline P = 018 et 12 316% dans le bras placebo P = 007; Figure 3, Tableau supplémentaire 5 Aucune attaque avant 24 mois n’a été rapportée par 461% dans la doxycycline, 323% dans l’amoxicilline et 167% dans le bras placebo En ce qui concerne toute la période d’observation, une différence a pu être vérifiée entre la doxycycline et le placebo bras P = 015 et entre les bras amoxicilline et placebo P = 006 mais pas entre les bras doxycycline et amoxicilline

Examens échographiques des chevilles

Il y avait une diminution significative de l’épaisseur de la peau chez les patients traités à la doxycycline après 12 et 24 mois P = 008 et P = 001, respectivement; Tableau supplémentaire 6 mais pas de changement chez les patients traités par l’amoxicilline ou le placebo Après 24 mois, l’épaisseur de la peau était significativement plus réduite dans le bras doxycycline que dans le bras amoxicilline P = 019 ou le bras placebo P & lt; 001; Figure 4 La mesure a montré une corrélation positive avec la sévérité de prétraitement LE r = 0719; P & lt; 001, et, contrairement à la mesure de la circonférence, il a été possible de déterminer une corrélation positive entre l’épaisseur et le stade LE 2 ans après le traitement r = 0555; P & lt; 001

Facteurs de croissance endothéliale vasculaire

Concernant le VEGFR-3 soluble, une diminution significative entre le prétraitement et les valeurs de 24 mois a pu être détectée chez les patients traités à la doxycycline et à l’amoxicilline respectivement P = 001 et P = 009, contrairement aux patients du groupe placebo. entre la doxycycline et les bras placebo était significatif P = 048, ce qui suggère un effet supérieur pour la doxycycline Figure 5 supplémentaire Les mesures de VEGF-C n’ont montré aucune différence significative entre les groupes de traitement

Mesure de circonférence des jambes

Il n’y avait pas de différence significative entre les 3 bras de traitement en ce qui concerne la circonférence des jambes lorsque tous les patients ont été analysés, ni lorsque nous avons limité l’analyse aux données de niveau 2 et 3 du LE non montrées

Mesures de soins des pieds et d’hygiène

Parmi les 105 patients présents à 24 mois, 34 ont montré une hygiène améliorée et seulement 15 ont montré une détérioration de l’hygiène. La plupart des patients avec amélioration étaient dans le groupe placebo 412%, tandis que 40% des patients avec une hygiène aggravée étaient dans le groupe amoxicilline.

Événements indésirables

Le nombre total d’événements indésirables a été également réparti entre les groupes de traitement. Aucun événement indésirable grave n’est survenu pendant le traitement.

DISCUSSION

Le principal résultat de cet essai est qu’une cure de 6 semaines de doxycycline, en plus de la gestion de base de la morbidité par l’hygiène, a conduit à une amélioration significative de la sévérité du LE chez les patients avec et sans infection active. Cela a conduit à moins d’attaques aiguës et à une amélioration initiale de la sévérité du LE, qui, cependant, n’a pas été maintenue. Ces résultats étendent le bénéfice de la doxycycline à la majorité des patients atteints de LE. indépendamment de leur statut infectieux et offre la possibilité d’élargir la prise en charge de la prise en charge de la morbidité dans le LFT. L’amélioration de la sévérité du LE a été observée chez les patients atteints de LE 1 à 3, mais pas chez ceux que la doxycycline est principalement active contre les stades précoces de l’encéphalomyélite congénitale et que ses avantages ne s’étendent pas aux stades dans lesquels la croissance tissulaire fibreuse extensive, l’épaississement de la peau et la restructuration Cependant, comme les patients atteints de LE à un stade plus avancé présentaient peu de stades 4-5 ou ne sont pas inclus dans cette étude, les essais supplémentaires seraient nécessaires pour étendre le bénéfice de la doxycycline à ces patients. infection active suggèrent que l’activité thérapeutique de la doxycycline ne se limite pas à ses activités anti-Wolbachia ou macrofilaricides connues. L’absence de progression de la LE et la réduction des crises aiguës de dermatolymphangioadénite, notamment au cours des 3 premiers mois après le début du traitement par amoxicilline, deux avantages distincts du traitement, le premier étant lié à la réduction de la charge bactérienne obtenue par la doxycycline et l’amoxicilline et l’autre lié au mode d’action non antibiotique additionnel de la doxycycline, qui comprend l’inhibition de l’inflammation, l’angiogenèse, la protéolyse et l’apoptose. ] Soluble VEGFR-3 est un marqueur trouvé dans une étude précédente [7] pour être élevé chez le patient La diminution plus importante du groupe doxycycline, confirmant les résultats antérieurs, souligne l’inhibition de l’angiogenèse par la doxycycline. Par conséquent, l’activité de la doxycycline doit-elle être indépendante du mode d’action antifilarien ou antibiotique, suivie du traitement à la doxycycline? L’amoxicilline peut être administrée pour stopper la progression du LE chez les patients qui ne peuvent pas prendre la doxycycline, comme les femmes enceintes. Les attaques aiguës ont été réduites dans tous les bras comme prévu en fonction des effets connus de la prise en charge de base par l’hygiène [5] Sur l’ensemble de la période d’observation, les groupes amoxicilline et doxycycline ont tous deux montré une réduction de la fréquence des crises aiguës, cohérente avec l’étiologie bactérienne secondaire des crises aiguës [2] L’intensification de la prise en charge de la morbidité basale et l’extension des soins priorités pour GPELF pendant la deuxième décennie du programme [1] Par la démonstration de meilleurs résultats, encourager les efforts nationaux et locaux pour mettre en œuvre la gestion de la morbidité et augmenter la conformité aux MDA et peut également conduire à des améliorations plus rapides et durables dans la gestion de la morbidité. Les avantages supplémentaires de la doxycycline pour l’hydrocèle [ 19] et son activité macrofilaricide chez les patients atteints d’une infection active [7, 20, 21] renforceraient son efficacité dans la gestion de la morbidité. L’utilisation de la doxycycline chez les patients atteints de LE ne serait pas soumise aux mêmes contraintes. Contre-indications chez les enfants âgés de plus de 9 ans lorsque l’EM commence et les femmes enceintes peuvent être gérables chez les patients atteints de LE Tolérabilité et les effets indésirables sont les mêmes dans tous les bras de traitement, avec notre expérience dans tous les essais précédents [7, 19-22 ], montre que la doxycycline est bien tolérée et sûre. En conclusion, cet essai démontre clairement que la doxycycline est bénéfique Ces constatations nous amènent à recommander que les personnes ayant un EL de niveau filarial 1-3 suivent une cure de doxycycline à 200 mg / j pendant 6 semaines. tous les deux ans, voire tous les ans, et que la doxycycline devrait être considérée comme un nouvel outil pour améliorer la gestion de la morbidité de la LE.

Remarques

Remerciements Nous remercions le Dr Susanne Deininger et Kathrin Arndts pour la mesure des paramètres immunologiques et Dr Laura Layland pour la lecture critique du manuscrit. Soutien financier Ce travail a été soutenu par la Fondation Volkswagen, Hanovre, Allemagne, I / 81 306 et I / 84 159 « Maladies transmissibles. Afrique subsaharienne: du banc africain au terrain »et dans le cadre du consortium A-WOL de l’École de médecine tropicale de Liverpool, grâce à une subvention de la Fondation Bill et Melinda Gates. 39284Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Pas d’annoncé ConflitsTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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