Innocuité et efficacité des corticostéroïdes pour le traitement des chocs septiques: examen systématique et méta-analyse

Contexte Le choc septique est commun et entraîne une morbidité et une mortalité significatives. Un traitement d’appoint aux corticostéroïdes est commun, mais des données définitives font défaut. Nous cherchons à déterminer l’efficacité et l’innocuité des corticostéroïdes chez les patients atteints de choc septiqueMédose, Embase, Cochrane Library, Web of Science Les études ont été sélectionnées si elles comprenaient des adultes avec un choc septique, ont discuté du traitement avec des corticostéroïdes par voie intraveineuse, et ont rapporté au moins des résultats d’intérêt, par exemple, la mortalité, l’inversion de choc, ou l’incidence Résultats de l’évaluation Les risques relatifs regroupés RR et les intervalles de confiance en pourcentage ont été estimés pour la mortalité toutes causes confondues, l’inversion du choc au jour et l’incidence de la surinfection par l’utilisation d’effets aléatoires. modèles Analyses, stratifi par la réponse surrénale, ont été préspécifiés Huit études randomisées impliquant un total de patients ont été sélectionnées Globalement, la corticothérapie n’a pas entraîné de différence statistiquement significative dans la mortalité% [de patients] vs% [de]; RR,; % IC, – Une différence statistiquement significative dans l’incidence de l’inversion de choc à jours a été observée entre les patients qui ont reçu des corticostéroïdes et ceux qui n’ont pas% [de patients] vs% [de]; RR,; % CI, -, avec des estimations ponctuelles similaires pour les répondeurs du test de stimulation corticotropine et non répondeurs Aucune différence statistiquement significative n’a été observée dans l’incidence de surinfection entre les patients traités par corticoïdes et les patients non traités par corticostéroïdes% [de patients] vs% [de]; RR,; % CI, -Conclusions Chez les patients ayant un choc septique, la corticothérapie semble sans danger, mais elle ne réduit pas les taux de mortalité toutes causes confondues. Elle réduit toutefois significativement l’incidence du choc vasopresseur, ce qui peut être un objectif valable sur le plan clinique

Le choc septique est courant, survenant chez% -% des patients hospitalisés, et bien que la mortalité globale ait diminué en raison des progrès des soins médicaux, l’incidence du choc septique augmente, entraînant un nombre croissant de survivants présentant différents degrés d’incapacité Avec une population croissante à risque de personnes âgées, de patients présentant de multiples comorbidités et de patients immunodéprimés, comme ceux ayant subi une transplantation, on peut s’attendre à ce que l’incidence du choc septique continue d’augmenter au cours des prochaines décennies. est donc impératif si nous espérons améliorer les résultats.Le choc sceptique entraîne invariablement une admission en unité de soins intensifs et un taux de mortalité rapporté de% -% Néanmoins, autre que l’administration précoce et appropriée de traitement antimicrobien , contrôle à la source, la ventilation mécanique et la thérapie de remplacement rénal, et peut-être, le C activé recombinant chez les patients Avec les scores APACHE II de physiologie aiguë et de santé chronique ⩾ , peu de thérapies d’appoint améliorent définitivement les résultats de cette maladie dévastatrice mais courante. La corticothérapie corticostéroïde est couramment prescrite aux patients atteints de choc septique, malgré le fait que peu d’essais contrôlés randomisés ont démontré bénéfice de survie L’essai le plus significatif à ce jour a montré un% de réduction des taux de mortalité journalière chez les patients ayant une réserve surrénalienne insuffisante qui ont été traités par hydrocortisone et fludrocortisone dans lesquels une réponse surrénalienne insuffisante a été définie comme une augmentation de> -g / dl Les résultats de cet essai ont conduit à une utilisation généralisée des corticostéroïdes chez les patients présentant un choc septique et à l’inclusion de ce traitement d’appoint dans les directives de pratique internationales . Dans, le grand corticostero bien conduit Comme l’étude CORTICUS a montré une diminution du délai d’inversion du choc défini comme le maintien de la pression artérielle systolique ⩾ mm Hg sans vasopresseur. ⩾ h chez les patients recevant un corticostéroïde Bien que les corticostéroïdes soient généralement jugés sécuritaires, l’immunosuppression et le risque de surinfection bactérienne chez les patients déjà septiques suscitent des inquiétudes. En raison de l’incertitude entourant les avantages et les risques de dommages, nous avons entrepris une revue systématique. et méta-analyse pour déterminer l’innocuité par incidence de la surinfection et de l’efficacité au jour le jour de la mortalité toutes causes confondues et de l’incidence de l’inversion du choc de la corticothérapie chez les patients ayant un choc septique

Méthodes

par exemple, augmentation de l’âge, comorbidité et proportion de patients immunodéprimés et améliorations temporelles des soins intensifs. Thérapie dirigée vers le but précoce, ventilation mécanique protectrice des poumons, prophylaxie systématique de l’ulcère de stress et de la thromboembolie, traitement de substitution rénal continu, et la protéine C activée est devenue un traitement standard au cours des dernières années, entraînant une réduction de la mortalité globale des unités de soins intensifs. Nous avons utilisé les termes de recherche «sepsis» ou «choc septique» et «stéroïdes». termes d’en-tête de sujet médical; Nous avons examiné des références dans des méta-analyses précédemment publiées pour trouver des études manquantes et des experts de contenu contactés. Nous avons considéré à la fois des essais randomisés et des études d’observation de haute qualité. études observationnelles rigoureuses des patients atteints de choc septique, comparaison de l’utilisation de corticostéroïdes par voie intraveineuse avec un placebo ou des agents de contrôle, et notification de ⩾ des résultats d’intérêt choc septique a été définie par des preuves cliniques suspectées ou documentées d’infection, ⩾ de réponse inflammatoire systémique critères du syndrome, hypoperfusion des organes et pression artérielle systolique & lt; mm Hg, malgré la réanimation liquidienne ou le besoin de vasopresseurs pour au moins hOutcomes d’intérêt étaient mortalité journalière, inversion de choc à jours, et incidence de surinfection d’autres événements indésirables, par exemple, saignement gastro-intestinal, hyperglycémie et hypernatrémie n’ont pas été évalués dans notre méta Une réaction préspécifiée a été réalisée sur la base de la réponse surrénale corticotropine stimulation répondeurs testeurs vs non répondeursLa réponse physiologique au choc septique comprend hypothalamo-hypophyso-surrénalienne stimulation, qui est considérée comme une réponse de survie protectrice importante Circulation des médiateurs pro-inflammatoires causés par la septicémie peut entraîner En outre, des modifications des taux de corticotropine et de cortisol libre sont observées chez les patients atteints d’une maladie grave. Le diagnostic de l’insuffisance corticostéroïdienne chez les patients atteints de septicémie ck est donc compliqué et devrait inclure des mesures de la fonction surrénale et de la résistance au cortisol périphérique; Cependant, un test de niveau de cortisol libre est rarement disponible, et à notre connaissance, il n’existe aucune mesure de résistance au cortisol disponible dans le commerce. Par conséquent, le test de corticotropine a toujours été utilisé comme mesure de la réponse corticostéroïde basée sur la réponse surrénalienne. Même si l’interprétation de ses résultats pour un patient gravement malade peut être difficile.Des essais précédents ont défini des patients présentant une insuffisance corticostéroïdienne comme corticotropine test de stimulation non répondeurs patients qui ont une augmentation du taux de cortisol sérique après l’administration de μg de corticotropine par voie intraveineuse. sont définis de manière correspondante comme ceux qui ont une augmentation du taux de cortisol sérique après administration de corticotrophine. Selon la logique biologique, les non répondeurs peuvent bénéficier préférentiellement d’une thérapie de remplacement des corticostéroïdes, par rapport aux répondeurs Évaluation de la qualité La qualité de l’étude a été évaluée uthors utilisant la méthode Cronin Le score Cronin est un score de qualité spécifique au choc septique précédemment publié, avec un maximum d’indication de la plus haute qualitéExtraction des données L’extraction des données a été réalisée en utilisant un formulaire standardisé Deux investigateurs indépendants ont extrait les données de chaque article investigateur résolu anomalies Pour les articles qui présentaient des affichages graphiques des courbes de Kaplan-Meier pour les résultats souhaités mais qui n’avaient pas de table de résultats, les valeurs ont été extraites graphiquement et ont été croisées avec toutes les données disponibles. Les sources d’hétérogénéité potentielles ont été identifiées a priori. Ces sources incluaient des différences dans la corticothérapie, à savoir le type, la dose, la durée et le délai entre l’apparition du choc et la première dose, la qualité de l’étude, par exemple, la conception de l’étude artériosclérose. , puissance, et exhaustivité du suivi, dates de publication ie, r Les données brutes ont été analysées en utilisant les graphiques de L’Abbe dans Excel Microsoft Le cas échéant, nous avons mis en commun les données entre les études. avec l’utilisation de modèles à effets aléatoires L’hétérogénéité a été évaluée en utilisant χet Istatistics; τa été utilisé pour évaluer la variabilité interétude Review Manager, version Cochrane Collaboration, a été utilisé pour effectuer des analyses statistiques

Résultats

Description des études Les résultats de notre stratégie de recherche sont illustrés dans la figure Qualité des études et les données extraites sont résumées dans des tableaux et, respectivement Un total d’études a été récupéré Un total de sont exclues parce qu’elles étaient des doublons [%], n’étaient pas pertinentes base du titre [%] ou résumé [%], ou résultats manquants ou interventions d’intérêt [%] Dans l’ensemble, nous avons inclus des études [,,, -] dont des essais randomisés comprenant des patients répartis pour recevoir des corticostéroïdes et des sujets témoins

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Stratégie de recherche et filtrage utilisés pour obtenir des études incluses dans notre revue et méta-analyseFigure Vue largeTélécharger la diapositiveRecherche de la stratégie et filtrage utilisé pour obtenir les études incluses dans notre revue et méta-analyse

Tableau View largeTélécharger slideIndicateurs de qualité dans les études incluses dans notre revue et méta-analyseTable Voir grandDownload slideIndicateurs de qualité dans les études incluses dans notre revue et méta-analyse

Tableau View largeTélécharger la lameCaractéristiques des études incluses dans notre revue et méta-analyseTable View largeDownload slideCaractéristiques des études incluses dans notre revue et méta-analyseLe corticostéroïde le plus couramment utilisé était l’hydrocortisone – mg par jour en doses fractionnées, qui a été utilisé dans les études. le timing variait de & lt; h à plusieurs jours entre le moment du diagnostic et le traitement, et la durée du traitement variait entre deux jours. Deux études ont utilisé des perfusions de corticostéroïdes , tandis que les autres doses administrées en bolus ont été diminuées dans les études [,,,] et arrêtées brusquement in [,,] les données n’étaient pas disponibles à partir de l’étude Seules les études administrées en concomitance de minéralocorticoïdes et de fludrocortisones [μg par jour] chez les deux La qualité de l’étude variait; Les études observationnelles ont été identifiées comme étant de qualité inférieure, comparées au tableau des essais randomisés. Le score médian de qualité de Cronin variait de à pour les essais randomisés. La comparaison directe de la sévérité de la maladie entre les études incluses était difficile. Score de physiologie aiguë simplifiée II, évaluation séquentielle des défaillances d’organes et score APACHE II En général, des scores médians de sévérité de la maladie plus bas et des taux de mortalité par jour de groupe placebo,% vs% ont été observés dans l’étude CORTICUS. , comparé à l’essai historique précédent d’Annane et al Mortalité toutes causes confondues Dans l’ensemble, la corticothérapie n’a pas entraîné de différence statistiquement significative dans la mortalité toutes causes% [de patients] dans le groupe corticoïde vs% [de] dans le groupe témoin; RR,; % IC, – chiffre Les données sur la mortalité journalière étaient disponibles pour toutes les études, excepté pour l’étude , où seule la mortalité hospitalière était rapportée. Les études étaient classées par ordre chronologique, un bénéfice de survie était observé avec les corticostéroïdes dans les petites études antérieures. ; Cependant, des études plus récentes et de plus grande envergure n’ont pas été en mesure de démontrer un effet statistiquement significatif.

Les résultats sont présentés pour tous les patients et pour les répondeurs de test de stimulation de la corticotropine et les non-répondeurs dans les analyses de sous-groupe La mortalité hospitalière a été substituée à la mortalité par jour dans l’étude de Raurich et al CI, intervalle de confiance; df, degré de liberté MH, Mantel-HaenszelFigure View largeTélécharger slideÉffet des corticostéroïdes au jour le jour toutes causes confondues chez les patients avec choc septique Résultats pour tous les patients et pour les répondeurs testeurs de stimulation de la corticotropine et non répondeurs dans les analyses de sous-groupe mortalité par jour dans l’étude de Raurich et al IC, intervalle de confiance; df, degré de liberté MH, Mantel-Haenszel Dans une analyse de sous-groupe prédéfinie d’études, nous avons examiné le rôle de la réponse surrénalienne, tel que défini précédemment Aucun effet statistiquement significatif sur la mortalité n’a été observé chez les patients répondeurs% [ de] dans le groupe témoin; RR,; % IC, – ou chez les non répondeurs% [de] dans le groupe corticostéroïde vs% [de] dans le groupe témoin; RR,; % CI, – Inversion de choc Six études ayant rapporté des données appropriées ont été regroupées, et nous avons observé une différence statistiquement significative dans l’incidence de l’inversion de choc à des jours entre le groupe ayant reçu des corticostéroïdes et le groupe de contrôle [%] ; RR,; % CI, – figure L’analyse de sous-groupes d’études examinant l’inversion de choc par la réponse surrénalienne a montré des effets statistiquement significatifs chez les répondeurs [%] dans le groupe corticostéroïde par rapport à [%] dans le groupe témoin; RR,; % IC, – et non répondeurs [%] dans le groupe corticostéroïde vs [%] dans le groupe témoin; RR,; % CI, –

Figure View largeTéléchargement de l’effet des corticostéroïdes sur l’incidence de l’inversion de choc chez les patients présentant un choc septique. Résultats pour tous les patients et pour les répondeurs de test de stimulation de la corticotrophine et non répondeurs dans les analyses de sous-groupe CI, intervalle de confiance; df, degré de liberté; Effet des corticostéroïdes sur l’incidence de l’inversion de choc chez les patients présentant un choc septique Résultats pour tous les patients et pour les répondeurs de test de stimulation de la corticotrophine et non répondeurs dans les analyses de sous-groupes IC, intervalle de confiance; df, degré de liberté; M-H, Mantel-HaenszelSécurité liée à la surinfection L’incidence des données de surinfection disponibles à partir d’études chez tous les patients traités avec des corticostéroïdes n’était pas statistiquement différente de celle des sujets témoins% [de patients] vs [%] de; RR,; % CI, – chiffre

Figure View largeTélécharger la lameEffet des corticostéroïdes sur l’incidence de la surinfection chez les patients atteints d’un choc septique IC, intervalle de confiance; df, degré de liberté; M-H, Mantel-HaenszelFigure View largeTélécharger la lameEffet des corticostéroïdes sur l’incidence de la surinfection chez les patients avec choc septique CI, intervalle de confiance; df, degré de liberté; MH, Mantel-Haenszel Analyses de sensibilité, évaluation des biais de publication et tests d’hétérogénéité Des analyses de sensibilité ont été réalisées pour examiner les méta-analyses cumulatives et -étudiées-éliminées. Analyses de sous-groupe basées sur la qualité de l’étude seuls essais randomisés et utilisation d’hydrocortisone les analyses ont modifié de manière significative nos principaux résultats de données non montrés Les degrés d’hétérogénéité qui empêcheraient la mise en commun des données n’étaient présents dans aucune de nos analyses; Des valeurs spécifiques χ, I, τ et P sont fournies en chiffres –

Discussion

Trois méta-analyses plus récentes ont démontré par la suite un avantage de survie avec l’utilisation de la corticothérapie à faible dose chez les patients atteints de septicémie et de choc septique, mais des résultats statistiquement significatifs ont été largement confirmés dans les analyses de sous-groupes [, ,] Une méta-analyse par Minneci et al de a été en mesure de montrer un bénéfice de mortalité dans les études publiées à travers; de ces études ont été incluses dans notre analyse [,,,] La cinquième étude, par Yildiz et al , n’a pas été incluse dans notre analyse, car elle n’était pas limitée aux patients avec un choc septique; Les patients atteints de septicémie, de sepsis sévère ou de choc septique ont été recrutés de la même façon et les taux de mortalité spécifiques pour chacune de ces sous-populations n’ont pas été rapportés. Dans une méta-analyse réalisée par Annane et al , les essais contrôlés randomisés répondaient à leurs critères d’inclusion. seulement démontré dans un sous-groupe d’essais de longue durée de corticothérapie à faible dose Tous ces essais ont été inclus dans notre analyse [,,,] Boyer et al étaient également capables de démontrer une réduction des taux de mortalité journalière; % CI, -; chez les patients présentant un sepsis sévère et un choc septique et chez ceux traités avec des corticostéroïdes à faible dose pendant de longues périodes RR; % CI, -; Cependant, cette analyse ne se limitait pas aux seuls patients ayant un choc septique. Nous pouvons donc conclure que notre analyse a abouti à des conclusions très différentes, car nous avons limité notre analyse aux seuls patients atteints de choc septique et inclus des essais récents importants, tels que le CORTICUS. Pour répondre définitivement à cette importante question clinique, un essai multicentrique supplémentaire est nécessaire. Une méta-analyse de données individuelles sur le patient pourrait également éclaircir cette question. L’hétérogénéité, comme dans toute méta-analyse, affecte la validité et la généralisabilité des résultats. les corticostéroïdes, la dose, le moment de l’administration, la durée du traitement, si l’arrêt du traitement a été brutal ou effilé, et si la thérapie minéralocorticoïde concomitante a été utilisée [dans certaines études], la qualité de l’étude, la date de publication, différences dans les populations de patients par la réponse surrénale, et la gravité variable de la maladie au moment de la présentation Nous avons été incapables d’explorer toutes ces sources potentielles d’hétérogénéité en raison du nombre limité d’études. Nous avons limité notre analyse aux essais contrôlés randomisés excluant les études observationnelles et les essais dans lesquels L’hydrocortisone était le seul corticostéroïde utilisé Cette restriction n’a pas modifié nos résultats Données non montrées Nous avons également effectué des méta-analyses cumulatives et -tudy-enlevées, qui n’ont pas modifié nos résultats. Différences de sévérité de la maladie au moment de la présentation ont entraîné une hétérogénéité dans notre analyse Les comparaisons directes de la sévérité de la maladie parmi les études incluses ont été difficiles, car des systèmes de classification de la gravité de la maladie et / ou du dysfonctionnement des organes ont été utilisés. Les scores médians de sévérité de la maladie et la mortalité par groupe placebo ont été observés. Procès CORTICUS, qui était l’un des plus grands essais inclu Dans notre analyse, la sévérité globale de la maladie a probablement contribué au manque de survie dans cet essai et dans notre méta-analyse. Enfin, mais peut-être le plus important, une analyse stratifiée des répondeurs au test de stimulation de la corticotropine a été définie a priori. L’analyse stratifiée a démontré une augmentation statistiquement significative de l’inversion de choc aux jours chez les répondeurs et les non-répondeurs. La complexité de la réponse hypothalamo-hypophyso-surrénalienne reste mal comprise et les méthodes de diagnostic pour évaluer sa fonction restent insuffisantes. La modification de la globuline liant la corticotropine, le cortisol libre et la résistance des tissus qui surviennent dans les cas de maladie grave ne sont pas évaluées par le test de stimulation de la corticotropine. Pour cette raison, le test de stimulation de la corticotropine ne permet pas d’évaluer la fonction hypothalamo-hypophyso-surrénalienne. et compte tenu des résultats de t sa méta-analyse, si les cliniciens veulent réduire le temps de renversement de choc avec corticothérapie chez les patients atteints de choc septique, il devrait être fait indépendamment de la stimulation de la corticotropine testeurponsiveness La thérapie corticostéroïde semble être sans danger pour les patients atteints de choc septique; à ce jour, aucune différence statistiquement significative de mortalité ou d’incidence de surinfection n’a été observée entre les patients ayant reçu un corticostéroïde et ceux qui ne l’ont pas. Bien que la corticothérapie ne réduise pas les taux de mortalité, elle semble systématiquement réduire le délai d’inversion. sont terminées, la corticothérapie reste une thérapie raisonnable et sûre pour les patients atteints de choc septique

Remerciements

Nous remercions Artem Maltsev, pour son aide dans la sélection des études, l’extraction de données et l’analyse statistique, et Michael Stoto, pour son enseignement et son orientation. Soutien financier Fondation du patrimoine albertain pour la recherche médicale Prix de santé décerné aux conflits d’intérêts potentiels du SRMP Tous les auteurs: aucun conflit

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