Infection humaine par le virus de la grippe aviaire hautement pathogène HNN: examen des questions cliniques

Les données cliniques disponibles à ce jour sont présentées, ainsi que les découvertes récentes sur la pathogenèse et le traitement antiviral et l’immunothérapie contre l’infection par le virus HN chez les patients atteints de grippe aviaire hautement pathogène. humains et modèles animaux

Le premier cas reconnu de maladie humaine due à une infection par le virus de la grippe aviaire hautement pathogène AHN est survenu en mai et d’autres cas ont été détectés tardivement à Hong Kong; Dans l’ensemble, il y a eu des décès Deux cas ont été identifiés en février parmi les membres de la famille de Hong Kong qui se sont rendus dans le sud de la Chine . De novembre à juin, des cas sporadiques d’infection par le virus HN ont été signalés; Le patient est mort Ces cas étaient associés au panzootic HN en cours chez les volailles et ont soulevé des inquiétudes concernant une éventuelle pandémie de grippe HN, stimulant les activités de préparation et d’intervention mondiales. Des études récentes ont résumé le développement des vaccins HN et leur utilisation potentielle Cet article passe en revue les données cliniques disponibles à ce jour

Agent pathogène

Le virus HN hautement pathogène a évolué, à travers une complexité de changements génétiques, de la souche progénitrice et comprend au moins des groupes ou clades de souches antigéniquement et génétiquement distinctes qui ont infecté la volaille domestique et les oiseaux sauvages dans de nombreux pays . Au cours de la période allant de la fin au milieu du mois, la plupart des infections à virus HN chez l’homme ont été causées par des souches de clades en Asie du Sud-Est, à savoir le Vietnam, la Thaïlande et le Cambodge. Commençant en -, une expansion géographique des souches du virus HN du clade circulant chez les volailles et les oiseaux sauvages a eu lieu en Asie, en Europe, au Moyen-Orient et en Afrique. Actuellement, les souches de virus sous-clade circulent chez les volailles. Des souches de sous-clade ont infecté des oiseaux et des humains en Afrique, en Asie et en Europe Des souches de virus Subclade ont été détectées chez des volailles en Chine et dans les pays asiatiques du sud-est On ne sait pas s’il existe des différences entre les souches de virus HN par clade ou sous-clade en ce qui concerne le risque de transmission de l’homme à l’homme On peut s’attendre à ce que les souches de virus HN hautement pathogènes continuent d’évoluer principalement aux récepteurs sur les cellules bronchiolaires et alvéolaires distales de type II les pneumocytes et les macrophages exprimant l’acide SA-α -, – Gal sialique lié au galactose par α-, les liaisons Cependant, ces récepteurs ont également été signalés dans le tissu trachéal, muqueuse nasale, pharynx, bronches, sinus paranasaux, neuronaux, intestinaux, hépatiques, spléniques, rénaux, épithéliaux et vasculaires cellules de tissu endothélial, les cellules T et les tissus respiratoires néonatales En outre, réplication virale HN a été montré dans nasopharyngien ex vivo, adénoïde, et des cultures tissulaires amygdaliennes sans récepteurs détectables SA-α -, – Gal , et des souches de virus HN ont été isolées à partir d’échantillons provenant de patients ayant la capacité de se lier aux voies respiratoires supérieures SA-α-, -Gal receptors Chandrasekaran et al ont démontré qu’une conformation structurale spécifique, et non la liaison SA-α-, -Gal seule, détermine la liaison virale aux récepteurs SA-α -, – Gal des voies respiratoires supérieures, illustrant la complexité de spécificité du récepteur

Diagnostic

Les problèmes critiques dans le diagnostic de l’infection aiguë par le virus HN sont de déterminer quel patient tester sur la base des données épidémiologiques et cliniques, de recueillir des échantillons cliniques appropriés et d’utiliser des méthodes d’essai appropriées. et les cas confirmés d’infection par le virus HN, à des fins épidémiologiques et de déclaration Les facteurs de risque d’infection par le virus HN sont un contact physique direct ou une exposition étroite, c’est-à-dire, & lt; mètre à la volaille malade ou morte dans la semaine précédant l’apparition de la maladie et visitant un marché de volaille vivante Cependant, pour certains cas, l’exposition au virus HN n’a pas été identifiée Dans un petit nombre de cas en grappes, Par conséquent, l’infection par le virus HN devrait être envisagée chez une personne atteinte d’une maladie respiratoire aiguë et fébrile dans les pays où des foyers de grippe aviaire hautement pathogène ont eu lieu, pour lesquels il existe une histoire récente d ‘exposition directe ou rapprochée à de la volaille malade ou morte, ayant visité un marché de volailles vivantes ou ayant eu des contacts étroits avec un individu infecté par le virus HN Le diagnostic clinique au début de la maladie est difficile en raison des signes et symptômes non spécifiques et rareté de la maladie HN Aucun cas d’infection par le virus HN n’a été identifié chez les voyageurs à ce jour, et l’infection saisonnière par le virus de l’influenza A a été diagnostiquée en% des voyageurs américains Les centres pour le contrôle et la prévention des maladies CDC a publié des directives pour tester les cas suspects d’infection par le virus HN aux États-Unis. Spécimens diagnostiques Pour les patients qui ne reçoivent pas de ventilation mécanique, des échantillons de gorge et d’écouvillon nasal doivent être prélevés. ont un rendement plus élevé pour la détection du virus HN que les échantillons nasaux ou nasopharyngiens , mais la détection de l’ARN viral ou l’isolement des échantillons nasopharyngiens ou nasaux de patients gravement malades a été signalée Parce que le virus HN se lie principalement aux voies respiratoires inférieures. Les échantillons de liquide pleural et de lavage broncho-alvéolaire, s’ils sont disponibles, peuvent également être testés. Les échantillons doivent être prélevés sur plusieurs sites respiratoires pendant plusieurs jours consécutifs chez des patients présumés HN. infection virale Les échantillons de sang ou de selles ne doivent pas être testés pour le diagnostic Tests diagnostiques La méthode principale pour confirmer l’infection aiguë au virus HN est la détection de l’ARN viral dans les échantillons respiratoires par l’utilisation de la réaction de polymérase en chaîne par transcription inverse RT-PCR [ La RT-PCR en temps réel et conventionnelle peut être réalisée dans des conditions de biosécurité Un protocole standardisé et des réactifs pour détecter le virus HN et une plateforme d’amorces et de sondes RT-PCR en temps réel développée par le CDC ont été autorisés Les principaux problèmes de laboratoire comprennent l’extraction d’ARN appropriée, l’utilisation d’amorces et de sondes mises à jour parce que les souches HN évoluent, l’utilisation de contrôles appropriés et l’optimisation du test RT-PCR L’isolement viral doit être effectué dans des conditions de biosécurité améliorées. être effectué aux laboratoires de référence de l’OMS H [,,] Le séquençage génomique de l’ARN viral à partir d’échantillons cliniques, d’ARN amplifié ou d’isolats de HN est important pour évaluer la La caractérisation antigénique des isolats viraux est essentielle pour surveiller l’évolution des souches du virus HN et pour le développement des vaccins. Les tests de diagnostic rapide disponibles dans le commerce ont une faible sensibilité et spécificité pour détecter l’infection par le virus HN. et ne sont pas recommandés

Table View largeTélécharger slideMéthodes de détection d’une infection humaine par l’influenza aviaire hautement pathogèneA HN virusTable View largeTélécharger une diapositiveMéthodes de détection d’une infection humaine par l’influenza aviaire hautement pathogène Un virus séronégatif peut diagnostiquer rétrospectivement l’infection par le virus HN et confirmer les résultats de la RT-PCR. le test de microneutralisation [,,], qui nécessite l’utilisation du virus HN vivant, pour détecter les anticorps neutralisants et les conditions de biosécurité améliorées Des données limitées suggèrent que les anticorps neutralisant le HN sont détectables dans les échantillons sériques – jours après le début de la maladie Un seul titre d’anticorps HN positif dans un échantillon de sérum de convalescence peut aider à établir un diagnostic rétrospectif de l’infection par le virus HN avec une maladie cliniquement compatible, mais ne peut déterminer moment de l’infection T L’utilisation d’un test d’inhibition de l’hémagglutinine des globules rouges du cheval peut confirmer les résultats du test de microneutralisation Cependant, ce test d’inhibition de l’hémagglutinine des globules rouges du cheval ainsi que d’autres tests sérologiques nécessitent d’autres validations tableau

Caractéristiques cliniques de l’infection par le virus HN

Période d’incubation La période d’incubation pour l’infection par le virus HN a été estimée à plusieurs jours, mais, plus fréquemment, elle est généralement – quelques jours après la dernière exposition connue à la volaille malade ou morte [,,,] , et la période d’incubation après la visite d’un marché de volailles vivantes était estimée à plusieurs jours Dans les cas où la transmission interhumaine était vraisemblablement limitée, la période d’incubation était estimée à – jours , – jours [ ], – jours , et – jours Cette variabilité de la période d’incubation pourrait refléter le niveau d’exposition, les expositions multiples, les facteurs immunologiques ou d’autres facteurs. Caractéristiques des maladies précoces disponibles Les données cliniques détaillées sont limitées Dans la plupart des cas de l’infection par le virus HN, la fièvre ou la fièvre est présente Autres symptômes précoces comprennent la toux, malaise, myalgie, mal de tête, mal de gorge, douleurs abdominales, vomissements et diarrhée [,,,,, -] La conjonctivite est très rare Dans certains cas , la signature initiale La fièvre typhoïde ou la dengue ont été diagnostiqués chez certains sujets infectés par le virus HN. Un patient pédiatrique présentant une infection par le virus HN a présenté de la fièvre, de la diarrhée et des convulsions progressant vers le coma et a reçu un diagnostic d’encéphalite. Il a été rapporté que des patients pédiatriques avec un cas cliniquement bénin d’infection par le virus HN présentaient une maladie fébrile des voies respiratoires supérieures [,,,,] si la gravité de la maladie varie en fonction du clade ou du sous-clade. ou des facteurs immunologiques, génétiques ou autres sont inconnusFindings and complications at hospital hospital Au fur et à mesure que l’infection progresse dans les cas graves, la fièvre et la toux non productive sont souvent suivies de dyspnée, d’essoufflement, de tachypnée et de douleurs thoraciques, reflétant la progression de la maladie des voies respiratoires inférieures [,,,] La majorité des patients âge médian, années [intervalle, & lt; – années] avait aucun c médical sous-jacent Dans la plupart des cas, les patients infectés par le virus HN ont été hospitalisés – jours après le début de la maladie [,,,,] tableau Dans les cas mortels, le délai médian entre le début et la mort était de plusieurs jours l’hospitalisation, certains patients ont eu une expectoration, et les patients les plus gravement atteints d’infection par le virus HN ont souffert de détresse respiratoire, de tachypnée, de râles à l’auscultation et de signes de pneumonie [,,,,,, -,] par Liem et al , la saturation moyenne en oxygène de l’air ambiant à l’admission à l’hôpital était de%. Les résultats de laboratoire habituels à l’admission incluent la leucopénie, la lymphopénie et une légère diminution des plaquettes [,,] maladie légère, il n’y avait pas de diminution du nombre de globules blancs Les signes radiographiques du thorax comprenaient des infiltrats épars, interstitiels, lobaires et / ou diffus, une consolidation, un épanchement pleural et un pneumothorax [,,,,,, -] Respirat Certains patients ont développé un syndrome de détresse respiratoire aiguë avec une mortalité très élevée [,,] Un petit nombre de cas ont montré des signes bactériens secondaires , fongiques , suspects de bactérie nosocomiale , ou un ventilateur. Dans Chotpitayasunondh et al , il a été rapporté qu’un patient était co-infecté par le virus HN et le virus de l’immunodéficience humaine On ne sait pas si la rareté des complications bactériennes signalées reflète une co-infection bactérienne rare, un bilan microbiologique inadéquat ou l’utilisation d’une antibiothérapie à large spectre

Tableau Vue largeDownload slideCaractéristiques des patients hospitalisés avec infection par le virus HN rapportés dans la série de casTable Voir grandDownload slideCaractéristiques des patients hospitalisés avec infection par le virus HN rapportés dans une série de casLes complications extrapulmonaires dues à une infection par le virus HNI incluent l’insuffisance cardiaque , l’encéphalite [ ], une défaillance multiviscérale , et une coagulation intravasculaire disséminée ; ces complications sont survenues chez des patients dont les issues étaient fatales Certains patients avaient une diarrhée non sanglante, qui peut être due à une infection par le virus HN ou peut avoir été associée à une antibiothérapie [-,,,]; Dans une étude de Liem et al , la diarrhée non sanglante était associée à la mort. Les résultats de laboratoire pour les patients gravement malades incluaient hypoalbuminémie et des taux élevés de transaminases hépatiques [,,], créatinine kinase et lactique déshydrogénase Un mauvais pronostic a été observé chez les patients présentant une neutropénie et une augmentation des taux d’alanine aminotransférase à l’admission à l’hôpital Des avortements spontanés ont été rapportés chez des femmes enceintes

Pathogenèse de l’infection par le virus HN

Des études d’autopsie limitées chez des patients infectés par le virus HN ont identifié des lésions alvéolaires diffuses [,,] Une réplication virale élevée du pharynx HN était corrélée à un faible nombre de lymphocytes T et à des taux élevés de chimiokines et de cytokines dans le sang périphérique des patients gravement malades. Les niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires ont été documentés dans des échantillons cliniques provenant de patients infectés par le virus HN, dans le système alvéolaire primaire humain et dans des échantillons prélevés sur la trachée et l’autopsie pulmonaire. , bien que l’expression différentielle de cytokines et de chimiokines dans le tissu pulmonaire de patients décédés ait été rapportée Les primates non humains infectés expérimentalement avec le virus HN présentaient une maladie respiratoire grave sévère, avec le virus HN. ciblant les pneumocytes de type II et les macrophages Chez les macaques infectés par le virus une bronchiolite nécrosante et une alvéolite ont été notées en quelques heures avec induction et sécrétion de taux élevés d’interférons et de cytokines inflammatoires, IL-cytokinémie interleukine a été documentée, et une perturbation de la réponse antivirale médiée par les cellules a été observée . endommage les tissus pulmonaires Dans les cas mortels d’infection par le virus HN, une expression étendue de cyclooxygénase COX- a été trouvée dans les cellules épithéliales bronchiques et les pneumocytes, mais pas dans les macrophages alvéolaires Cependant, Lee et al ont observé une induction et une élévation des cytokines comme le facteur de nécrose tumorale TNF-α dans des cellules épithéliales pulmonaires non infectées par des facteurs solubles sécrétés par des macrophages infectés par le virus HN, atténuées par des inhibiteurs sélectifs de la COX in vitro. Des lésions pulmonaires aiguës induites par le virus HN inactivé ont été observées dans les macrophages alvéolaires de souris. et le stress oxydatif respiratoire induit par le virus HN inactivé a été observé dans le monocytes sanguins Dans un modèle murin, le virus HN inactivé provoquait un stress oxydatif respiratoire et la libération de phospholipides oxydés, qui activaient le récepteur Toll et stimulaient la production d’IL, entraînant une inflammation et des lésions alvéolaires Des niveaux élevés de phospholipides oxydés étaient Les souris déficientes en IL-, TNF-α, ou les chimiokines CCL ou les souris traitées avec des corticostéroïdes sont mortes lorsqu’elles sont infectées par le virus de l’hépatite B. avec le virus HN Une apoptose des cellules épithéliales alvéolaires humaines a été rapportée Dans l’ensemble, ces études semblent impliquer une réplication virale élevée et prolongée et l’induction de taux élevés de cytokines pro-inflammatoires dans la pathogenèse des lésions pulmonaires aiguës pathogenèseextrapulmonaire à l’infection par le virus HN en dehors des voies respiratoires HN ARN viral a été détecté dans ou virus Neuf cas mortels d’infection par le virus HN – dans lesquels de l’ARN viral HN a été détecté dans le sang au cours d’une maladie critique – ont présenté des charges virales pharyngées plus élevées que celles observées chez les patients gravement malades coxalgie. Le virus HN a été isolé à partir d’un échantillon de liquide céphalo-rachidien prélevé chez un patient pédiatrique atteint d’une encéphalite morte L’antigène viral HN, l’ARN ou l’acide nucléique ont été détectés dans des échantillons de tissus extrapulmonaires, par exemple lymphocytes T, neurones cérébraux et astrocytes, petits et grands intestins et moelle osseuse prélevés sur un petit nombre de patients décédés Parmi les patients gravement malades qui sont décédés plus tard, l’ARN viral HN a été détecté dans des échantillons de prélèvements rectaux ou des échantillons de selles diarrhéiques, ou le virus HN a été isolé à partir de ces sp La transmission verticale a été documentée chez une femme enceinte, avec une infection du placenta, du poumon fœtal, des macrophages du foie et des cellules mononucléaires. Une infection virale HN des neutrophiles placentaires a été rapportée, suggérant un mécanisme de dissémination virale. L’inoculation intranasale de souris infectées par le virus HN du clade ou du sous-clade a provoqué des infections des voies respiratoires, du cerveau et du tractus gastro-intestinal, alors que seule l’inoculation intragastrique avec le virus sous clade a provoqué une infection systémique. La consommation de viande de poulet infectée par le virus de la sous-clade a produit une maladie respiratoire bénigne Ces données, ainsi que d’autres données sur les animaux, suggèrent des différences de pathogénicité et d’infection par voie d’exposition, HN virus clade et / ou sous-clade, ainsi que le facteur de gène viral multiple s

Gestion clinique et traitement des patients

Ces résultats ont montré que la mutation HY confère une résistance à l’oseltamivir relativement élevée, comparée à la résistance intermédiaire conférée par le virus de la neuraminidase. Les souches de virus Clade résistantes à l’oseltamivir sont sensibles à l’inhibiteur de la neuraminidase zanamivir Les souches de virus HN circulant chez les oiseaux peuvent présenter des susceptibilités variables à l’oseltamivir avec le temps et Une sensibilité réduite à l’oseltamivir a été observée jusqu’à présent dans les sous-clades, comparée aux souches de virus clades hautement sensibles isolées chez des patients au Vietnam avant traitement . Ces virus de sous-clade ont démontré une sensibilité réduite au zanamivir mais sont restés sensiti La signification clinique de la résistance à l’oseltamivir in vitro identifiée dans les souches de virus HN est inconnue, y compris si une dose plus élevée d’oseltamivir a une efficacité clinique chez les patients infectés par des souches de résistance intermédiaire. Cependant, ces données suggèrent que le traitement antiviral combiné avec un inhibiteur de la neuraminidase et un adamantane ou d’autres combinaisons oseltamivir-ribavirine pour les infections sous-cloniques et virales devraient être fortement envisagés. Un traitement antiviral combiné a été administré à certains patients infectés par le virus HN, bien que les données soient limitées. La ribavirine et l’oseltamivir pourraient suggérer une stratégie de résistance antivirale Les données animales suggèrent un bénéfice du traitement par peramivir intramusculaire , zanamivir intraveineux , ou interférons de type , mais aucune donnée sur les patients ces médicaments Autres stratégies qui ciblent l’endonucléase virale ou v Bien que la dysrégulation des cytokines soit considérée comme un facteur majeur dans les lésions pulmonaires aiguës et dans la pathogenèse de l’infection par le virus HN, le rôle du traitement immunomodulateur chez les patients infectés par le virus HN n’est pas clair L’OMS recommande de ne pas administrer de corticostéroïdes à l’exception du choc septique avec insuffisance surrénalienne Le traitement par le zanamivir associé à un traitement anti-inflammatoire, y compris les inhibiteurs COX, des souris clades infectées par le virus HN dans une survie plus élevée, comparée à l’utilisation de la monothérapie , mais les données ne sont pas disponibles sur les antiviraux et anti-inflammatoires combinés pour les patients infectés par le virus HN. L’aspirine ne doit pas être administrée aux patients infectés par le VIH. ans, en raison du risque de syndrome de Reye L’utilisation de statines génériques anti-inflammatoires ou immunomodulatrices, de fibrates ou de chloroquine pendant la prochaine pandémie a été proposée , mais leur efficacité dans le traitement des patients infectés par le virus HN est inconnue. Nombre de patients gravement malades atteints d’infection par le virus HN en Chine ont reçu une immunothérapie passive Deux patients souffrant d’insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation mécanique invasive ont reçu des échantillons de sérum de convalescence transfusés provenant de patients infectés par le virus HN qui ont survécu. Une infection par le virus HN et une pneumonie nécessitant une ventilation sous pression positive ont reçu du plasma convalescent d’un participant à un essai clinique de vaccin contre le HN et ont également guéri Compte tenu du petit nombre de patients et de l’utilisation incontrôlée d’immunothérapie et d’autres thérapies coadministrées. antiviraux, l’efficacité du plasma convalescent Cependant, de tels résultats devraient stimuler d’autres investigations d’immunothérapie pour les patients infectés par le virus HN avec des résultats cliniques et virologiques. Une autre approche est la production d’anticorps monoclonaux qui neutralisent les souches du virus HN en utilisant différentes sources, et certaines études ont rapporté Des anticorps neutralisants spécifiques de H ont été observés pour avoir des avantages thérapeutiques et prophylactiques chez les souris infectées par le virus HN , y compris l’efficacité lorsqu’ils sont administrés jusqu’à plusieurs jours après l’infection par le virus HN, comparés aux souris témoins Sui et al ont identifié des anticorps humains de haute affinité ciblant le processus de fusion des attachements postviraux et démontrant une grande efficacité in vitro et in vivo contre les virus HN et les virus saisonniers de la grippe A HN. les résultats suggèrent le potentiel d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ciblés traitement avec une large capacité neutralisante pour l’infection par le virus humain HN, y compris contre des souches de différents clades et sous-clades de virus

Problèmes de contrôle des infections

La transmission nosocomiale du virus HN des patients aux membres de la famille et à un agent de santé a été signalée après un contact prolongé, étroit et non protégé avec un patient gravement malade, et des signes sérologiques de transmission du patient à un agent de santé [ Les patients présentant une infection par le virus HN suspectée, probable ou confirmée doivent être isolés dans des chambres individuelles avec des soignants désignés. Les sécrétions respiratoires, les fluides corporels, les selles et tous les autres échantillons cliniques doivent être considérés comme potentiellement infectieux. L’OMS recommande l’utilisation d’un équipement de protection individuelle, de gants, de lunettes et d’un masque chirurgical et l’application de précautions standard, de contact et de gouttelettes pour les soins de routine des patients infectés par le virus HN [,,] ou en administrant des bronchodilatateurs aérosolisés, l’OMS recommande d’utiliser un filtre N-équivalent ou un filtre à particules pirateur [,,], alors que le CDC recommande la mise en place de précautions aéroportées, si disponibles, pour tous les patients suspectés d’être infectés par le virus HN aux États-Unis Les procédures génératrices d’aérosols devraient être effectuées dans une seule pièce ventilée. par heure ou dans une chambre à pression négative, si disponible Il est extrêmement important d’éduquer les soignants et les membres de la famille sur la transmission du virus HN et le contrôle des infections et de leur fournir un équipement de protection individuelle. La vaccination annuelle contre la grippe est recommandée aux agents de santé pour prévenir la grippe saisonnière. La chimioprophylaxie à l’oseltamivir des personnes exposées au virus HN est recommandée, et les directives publiées par l’OMS pour priorisation en fonction de la disponibilité des antiviraux Surveillance étroite des membres de la famille, des soins de santé kers, et d’autres qui ont eu un contact étroit avec des patients infectés par le virus HN est nécessaire

Conclusions

À ce jour, il existe peu de données cliniques détaillées et d’informations disponibles sur la prise en charge clinique optimale des patients infectés par le virus HN, et beaucoup plus de recherches cliniques sont nécessaires. La collecte systématique, l’analyse et la publication de données cliniques détaillées sont nécessaires. standardiser et améliorer les soins cliniques des patients infectés par le virus HN dans le monde et surtout guider la prise en charge des soins intensifs Étant donné que les infections humaines sporadiques avec virus HN devraient continuer chez les personnes exposées, de nombreux défis subsistent, notamment la capacité de détecter et traiter l’infection précoce. Le développement et la disponibilité de tests de diagnostic HN hautement précis, spécifiques, simples, rapides et peu coûteux sont nécessaires. Des données complètes sur des cas cliniquement bénins et des données d’autopsie supplémentaires aideront à mieux comprendre la pathogenèse de l’infection par le virus HN. l’infection humaine par le virus HN n’est pas complètement comprise, les données suggèrent Étant donné la forte mortalité des patients infectés par le virus HN et l’absence de traitement définitif à ce jour, il est urgent de considérer et d’évaluer de nouvelles stratégies de traitement, y compris un traitement antiviral oral, inhalé ou parentéral. administration et dosage plus élevé avec des agents anti-inflammatoires et l’immunothérapie, et pour rendre toutes les thérapies efficaces largement disponibles

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels TMU: no conflicts

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