Évaluation du peramivir intraveineux pour le traitement de la grippe chez les patients hospitalisés

Cet essai clinique randomisé contrôlé par placebo n’a pas réussi à démontrer un bénéfice clinique du péramivir intraveineux ajouté au traitement standard chez les patients hospitalisés atteints de la grippe, mais souligne les défis de l’évaluation des agents antiviraux contre la grippe en milieu hospitalier

Contexte La grippe saisonnière provoque & gt; hospitalisations annuelles aux États-Unis Les traitements antiviraux actuels se limitent aux médicaments oraux ou inhalés Il existe un besoin urgent de traitements antiviraux intraveineux. Méthodes Les patients hospitalisés pour une influenza présumée ont été randomisés pour recevoir un traitement par péramivir intraveineux mg une fois par jour ou un placebo; Tous ont reçu la norme de soins de l’établissement Traitement de SOC Le délai de résolution clinique et le changement de l’excrétion virale dans les échantillons rhinopharyngés étaient les principaux points secondaires clés. Résultats Infection grippale confirmée chez les patients enrôlés Au moment d’une analyse intermédiaire préétablie, l’analyse primaire d’efficacité Les patients n’ayant pas reçu d’inhibiteur de la neuraminidase concomitant dans le cadre de la SOC comprenaient: – des heures pour le péramivir versus – des heures pour le placebo; – un effet thérapeutique plus important chez les patients ayant des antécédents de symptômes. ; heures ou admis dans une unité de soins intensifs Des réductions plus importantes de l’excrétion virale, basées sur la dose infectieuse médiane de culture tissulaire, ont été observées chez les patients recevant du peramivir par rapport au placebo, bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative. Conclusions: Un bénéfice clinique significatif n’a pas été démontré pour le peramivir et le SOC comparé au placebo et au SOC. Le peramivir a été généralement toléré et bien toléré. évaluer les agents antiviraux contre la grippe en milieu hospitalierEnregistrement des essais cliniques NCT

peramivir, influenza, hospitalisé, essai cliniqueLa morbidité et la mortalité dues à la grippe saisonnière dépendent de la virulence et de l’immunité globale aux sous-types du virus de la grippe en circulation. Une moyenne estimée de & gt; décès et & gt; L’émergence de nouvelles souches grippales, telles que l’A / HN pandémique et l’influenza aviaire A / HN chez les oiseaux, peut considérablement augmenter les taux d’hospitalisation et de mortalité, soulignant la menace constante pour la santé humaine de la grippe A Les traitements antiviraux pour les patients hospitalisés atteints de la grippe se limitent aux produits oraux ou inhalés. Bien que des études observationnelles suggèrent des avantages, l’efficacité n’a pas été démontrée dans des essais cliniques formels dans ce contexte. Le peramivir est un inhibiteur de la neuraminidase administré par voie intraveineuse, approuvé au Japon, en Corée du Sud et en Chine pour traiter la grippe. Le peramivir exerce une puissante activité in vitro contre les virus grippaux A et B , y compris la nouvelle souche HN Dans les essais contrôlés randomisés RCTs dans influent sans complication za, le peramivir était sûr et bien toléré, avec une efficacité clinique et une activité antivirale supérieure à celle du placebo et similaire à l’oseltamivir Peramivir a été bien toléré chez les enfants Le peramivir a été utilisé pour traiter les patients gravement malades. Autorisation d’utilisation d’urgence de la FDA Cette étude de phase a été conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité cliniques du peramivir administré par voie intraveineuse pendant des jours chez des sujets grippés nécessitant une hospitalisation et présentant un symptôme pour & lt; Un modèle contrôlé par placebo étant considéré comme inacceptable, les patients ont reçu la norme de soins institutionnelle SOC plus un médicament à l’étude randomisé, soit un placebo ou un péramivir intraveineux.

Méthodes

Conception

Le protocole d’étude a été approuvé par des comités d’éthique indépendants ou des comités d’examen institutionnels sur chaque site et par les autorités réglementaires nationales. Un comité indépendant de surveillance des données a évalué la sécurité à la fin de l’année. chaque saison grippale et a examiné les données d’efficacité à une analyse intermédiaire préplanifiée

Sujets

Tous les sujets ont fourni un consentement éclairé Les sujets éligibles étaient des femmes enceintes ou non. Les femmes enceintes, les adolescents et les enfants âgés de cinq ans ayant obtenu un résultat positif aux tests de dépistage de l’antigène grippal satisfaisaient aux critères d’inclusion clinique. heures au moment du dépistage, traitement préalable par ICN ou adamantane, ou infection bactérienne confirmée Tableau Critères d’inclusion Catégorie Critères d’inclusion Fièvre et / ou saturation en oxygène réduite Température ≥ ° C ≥ ° F orale, ou ≥ ° C ≥ ° F tympanique ou rectale; saturation en oxygène & l;% ≥ des signes vitaux anormaux Taux de respiration & gt; / min chez les enfants; & gt; / min chez les adolescents et les adultesa Fréquence cardiaque & gt; / min chez les enfants; & gt; / min chez les adolescents et les adultes Pression artérielle systolique & lt; mm Hg chez les enfants; & lt; mm Hg chez les adolescents et les adultes ≥ symptôme respiratoire pour & lt; h Toux, mal de gorge ou congestion nasale ≥ symptôme constitutionnel pour & lt; h Maux de tête, myalgie, fébrilité ou fatigue ≥ facteur de risque gravité de la maladie qui, de l’avis de l’investigateur, justifie une hospitalisation; âge ≥ y; présence de BPCO ou d’une autre maladie pulmonaire chronique nécessitant une pharmacothérapie quotidienne; antécédents d’insuffisance cardiaque congestive ou d’angine; présence de diabète sucré, cliniquement stable ou instable; saturation transcutanée en oxygène & lt;% sans oxygène supplémentaire pendant ≥ min, ou une diminution médicalement significative de la saturation en oxygène à partir d’une ligne de base établie; antécédents d’insuffisance rénale chronique ne nécessitant pas de dialyse péritonéale; créatinine sérique & gt; mg / dL ou & gt; μmol / L Catégorie Critères d’inclusion Fièvre et / ou saturation en oxygène réduite Température ≥ ° C ≥ ° F orale, ou ≥ ° C ≥ ° F tympanique ou rectale; saturation en oxygène & l;% ≥ des signes vitaux anormaux Taux de respiration & gt; / min chez les enfants; & gt; / min chez les adolescents et les adultesa Fréquence cardiaque & gt; / min chez les enfants; & gt; / min chez les adolescents et les adultes Pression artérielle systolique & lt; mm Hg chez les enfants; & lt; mm Hg chez les adolescents et les adultes ≥ symptôme respiratoire pour & lt; h Toux, mal de gorge ou congestion nasale ≥ symptôme constitutionnel pour & lt; h Maux de tête, myalgie, fébrilité ou fatigue ≥ facteur de risque gravité de la maladie qui, de l’avis de l’investigateur, justifie une hospitalisation; âge ≥ y; présence de BPCO ou d’une autre maladie pulmonaire chronique nécessitant une pharmacothérapie quotidienne; antécédents d’insuffisance cardiaque congestive ou d’angine de poitrine; présence de diabète sucré, cliniquement stable ou instable; saturation transcutanée en oxygène & lt;% sans oxygène supplémentaire pendant ≥ min, ou une diminution médicalement significative de la saturation en oxygène à partir d’une ligne de base établie; antécédents d’insuffisance rénale chronique ne nécessitant pas de dialyse péritonéale; créatinine sérique & gt; mg / dL ou & gt; μmol / L Abréviation: MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique Les enfants ont été définis comme des sujets âgés d ‘un an, des adolescents comme des personnes âgées et des adultes comme des personnes âgées de ≥ ans.

Traitements d’étude

Les sujets ont été randomisés: recevoir du peramivir par voie intraveineuse BioCryst Pharmaceuticals ou un placebo une fois par jour pendant plusieurs jours. Les enfants et adolescents ont reçu du peramivir à raison de mg / kg une fois par jour, jusqu’à un maximum de mg par jour. clairance de la créatinine de – ou – mL / min / m, respectivement Le médicament de l’étude a été ajouté au traitement de la grippe SOC de l’établissement La randomisation a été stratifiée selon la durée de la maladie ≤ vs & gt; sous-type de grippe A vs B vs non déterminé, et état d’admission en unité de soins intensifs en randomisation

Évaluations cliniques

Les évaluations cliniques ont été mesurées lors du dépistage / de base et pendant le traitement, tel que défini dans le tableau Tableau Évaluation clinique et paramètres de résolution Évaluation Modalités et critères de résolution de fréquence Enfants et adolescents Adultes: Trois fois par jour pendant l’hospitalisation, une fois par jour après le congé; toutes les mesures de température ont été effectuées ≥ h après l’administration d’un médicament antipyrétique à l’aide d’un thermomètre électronique fourni ≤ ° C par voie orale ou ≤ ° C par voie rectale ou tympanique ≤ ° C par voie orale ou ≤ ° C par voie rectale ou tympanique. % Taux de respiration Trois fois par jour pendant l’hospitalisation ≤ / min ≤ / min Fréquence cardiaque Trois fois par jour pendant l’hospitalisation ≤ / min ≤ / min Pression artérielle systolique Trois fois par jour pendant l’hospitalisation ≥ mmHg ≥ mmHg Radiographie thoracique Ligne de base; jour en cas d’anomalie notée Non applicable Non applicable Symptômes grippaux évalués par le sujet Symptômes sévérité toux, mal de gorge, congestion nasale, myalgie, céphalée, fièvre et fatigue évaluée sur l’échelle graduée deux fois par jour, une fois par jour pendant toute la journée. absente ou légère Tous les symptômes sont absents ou légers Capacité à effectuer des activités quotidiennes Sujet terminé échelle visuelle analogique – une fois par jour par jour Score quotidien de l’activité quotidienne Score d’évaluation Modalité et fréquence Critères de résolution Enfants Adolescents et Adultes Température Trois fois par jour pendant l’hospitalisation, une fois tous les jours après la sortie; toutes les mesures de température ont été effectuées ≥ h après l’administration d’un médicament antipyrétique à l’aide d’un thermomètre électronique fourni ≤ ° C par voie orale ou ≤ ° C par voie rectale ou tympanique ≤ ° C par voie orale ou ≤ ° C par voie rectale ou tympanique. % Taux de respiration Trois fois par jour pendant l’hospitalisation ≤ / min ≤ / min Fréquence cardiaque Trois fois par jour pendant l’hospitalisation ≤ / min ≤ / min Pression artérielle systolique Trois fois par jour pendant l’hospitalisation ≥ mmHg ≥ mmHg Radiographie thoracique Ligne de base; jour en cas d’anomalie notée Non applicable Non applicable Symptômes grippaux évalués par le sujet Symptômes sévérité toux, mal de gorge, congestion nasale, myalgie, céphalée, fièvre et fatigue évalués sur l’échelle deux fois par jour pendant la journée, une fois par jour pendant la journée. absente ou légère Tous les symptômes résolus absents ou légers Capacité d’effectuer des activités quotidiennes Sujet terminé échelle visuelle analogique – une fois par jour par jour Score quotidien d’activité de Score d’activité quotidienne d’un Enfants ont été définis comme sujets âgés – ans, adolescents comme ans – ans, et les adultes comme ceux âgés de ≥ ans

Évaluations virologiques

Les sécrétions muqueuses ont été collectées et analysées, comme décrit ailleurs , au dépistage / à l’inclusion, toutes les heures pendant des heures après le début du traitement et le jour. Le type / sous-type d’influenza a été déterminé par RT-PCR. La sensibilité in vitro aux NAI a été évaluée par des tests enzymatiques de la neuraminidase pour le premier et le dernier isolat de virus disponibles chez des patients individuels. Les gènes de la neuraminidase et de l’hémagglutinine ont été séquencés à partir de virus. isolé de sujets avec excrétion virale persistante au jour ou une concentration inhibitrice médiane de peramivir & gt; fois la médiane de base de la population étudiée et d’un échantillon aléatoire de sujets

Pharmacocinétique

Les concentrations plasmatiques de péramivir ont été mesurées avant et quelques minutes après l’administration les jours et et, dans les échantillons disponibles, avant l’administration les jours et à plusieurs reprises après l’administration le jour, comme décrit ailleurs

Évaluations de sécurité

L’innocuité a été évaluée en évaluant les événements indésirables et les résultats hématologiques et chimiques de routine

Analyses statistiques

La population ITTI infectée en intention de traiter, utilisée pour évaluer les caractéristiques initiales, incluait tous les sujets randomisés ayant reçu une dose ≥ de traitement à l’étude. Le plan d’analyse statistique spécifiait les sujets non-NAI SOC de la population ITTI qui n’avaient pas reçu un ICN faisant partie du SOC comme population d’analyse d’efficacité primaireLe point d’arrivée principal à la résolution clinique TTCR, défini comme le délai entre le début du traitement et la résolution de ≥ des signes vitaux pendant des heures Tableau avec normalisation de la température et de l’oxygène saturation , a été estimée avec la méthode de Kaplan-Meier. Les calculs de taille d’échantillon étaient basés sur les résultats d’une étude précédente dans laquelle les sujets traités au péramivir correspondant aux critères d’inclusion pour cette étude ont montré une TTCR médiane d’heures. -NAI SOC améliorerait la TTCR de ≥ heures par rapport à SOC seul, une taille d’échantillon dans le groupe non-NAI SOC était trouvé avoir un pouvoir de détection d’un rapport de risque de, en utilisant une statistique de log-rank et un niveau de signification de logiciel SAS; Une analyse de régression multiple a été réalisée pour la population primaire non-NAI SOC, examinant les effets potentiels des caractéristiques de base sur le critère d’efficacité primaire. Des modèles de régression Univariate Cox ont été construits pour chaque combinaison de TTCR et de variables indépendantes pertinentes pour déterminer les facteurs importants. dans le modèle de régression multiple Une méthode de sélection directe a été utilisée pour choisir le modèle de prédiction multiple prédictif de Cox final; Pour les facteurs colinéaires, le facteur univarié le mieux adapté a été pris en compte dans le modèle de régression multiple. Les paramètres secondaires inclus les changements du titre du virus de la grippe en quelques heures. RT-PCR et nombre de sujets excrétant le virus Les paramètres cliniques secondaires comprenaient le délai avant la sortie de l’hôpital, l’incidence des complications liées à la grippe, l’incidence et la durée d’admission aux soins intensifs pendant le traitement et la survie. Pour les analyses de temps à événement, les différences entre les courbes de Kaplan-Meier pour chaque groupe traité ont été évaluées à l’aide de la statistique de Wilcoxon-Gehan. Pour les changements de titre viral, les différences entre les groupes ont été évaluées à l’aide du test de van Elteren. Le test Haenszel General Association a été utilisé pour les points finaux binaires Toutes les analyses d’effica Les défis de l’identification des patients ne recevant pas de NAI dans le cadre du SOC, une analyse intermédiaire du critère principal d’efficacité a été prévue après qu’environ% de sujets aient été inclus dans la population d’analyse primaire pour déterminer l’adéquation de l’échantillon. taille à l’aide d’un calcul de la puissance conditionnelle Une taille d’échantillon maximale a été fixée, ce qui en cas de dépassement rendrait l’étude futile en raison de l’impossibilité de recruter une plus grande étude

RÉSULTATS

Disposition du sujet et caractéristiques de base

Europe n = Europe de l’Ouest n = Inde n = Australie, Nouvelle-Zélande et Afrique du Sud n = Moyen-Orient n = Total n = utilisation de NAI dans SOC NAI SOC Thérapie antivirale non-NAIb Non-NAI SOC Age, gamme moyenne y – – – – – – – – Sexe Homme Femme Race Blanc Noir Autre Origine Hispanique IMC non hispanique, gamme moyenne kg / m – – – – – – – – Fumeur actuel Vaccin antigrippal Durée de la maladie au départ ≤ h & gt; h Oxygène supplémentaire requis admission aux soins intensifs au départ Radiographie pulmonaire anormale au départ Facteurs de risque au dépistagec Âge & gt; BPCO ou autre maladie pulmonaire chronique nécessitant une pharmacothérapie quotidienne Antécédents d’insuffisance cardiaque congestive ou d’angine de poitrine Diabète sucré Saturation en oxygène & lt;% Insuffisance rénale chronique ne nécessitant pas de dialyse Sérum créatinine & gt; mg / dL Gravité de la maladie Titre viral positif au départ Influenza confirmée par sous-type Total positif A / HN A / HN A / indéterminé B A et B Sujets caractéristiques, non% a États-Unis et Canada n = Amérique centrale et Amérique du Sud n = Europe de l’Est n = Europe de l’Ouest n = Inde n = Australie, Nouvelle-Zélande et Afrique du Sud n = Moyen-Orient n = Total n = utilisation de NAI dans SOC NAI SOC Thérapie antivirale non-NAIb Non-NAI SOC Age, gamme moyenne y – – – – – – – – Sexe Homme Femme Race Blanc Noir Autre Origine Hispanique IMC non hispanique, gamme moyenne kg / m – – – – – – – – Fumeur actuel Vaccination antigrippale Durée de la maladie au départ ≤ h & gt; h Oxygène supplémentaire requis admission aux soins intensifs au départ Radiographie pulmonaire anormale au départ Facteurs de risque au dépistagec Âge & gt; BPCO ou autre maladie pulmonaire chronique nécessitant une pharmacothérapie quotidienne Antécédents d’insuffisance cardiaque congestive ou d’angine de poitrine Diabète sucré Saturation en oxygène & lt;% Insuffisance rénale chronique ne nécessitant pas de dialyse Sérum créatinine & gt; mg / dL Gravité de la maladie Titre viral positif au départ Influenza confirmée par sous-type Total positif A / HN A / HN A / indéterminé B A et B Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; NAI, inhibiteur de la neuraminidase; SOC, norme de carea Sauf indication contraire, les données représentent Non% des sujetsb Indique l’intention de l’investigateur de prescrire un médicament antiviral non-NAI dans le cadre de la SOCc Les sujets peuvent avoir eu plusieurs facteurs de risque lors du dépistageFigure View largeTélécharger la diapositive Disposition générale des sujets Abréviations: GCP, bonne pratique clinique; ITTI, intention de traiter infecté; NAI, inhibiteur de la neuraminidase; RAT, test rapide d’antigène; SOC, norme de soinsFigure View largeTélécharger la diapositive Disposition générale des sujets Abréviations: GCP, bonne pratique clinique; ITTI, intention de traiter infecté; NAI, inhibiteur de la neuraminidase; RAT, test rapide d’antigène; SOC, norme de soins Les groupes de traitement dans les populations non-NAI SOC et NAI SOC étaient bien équilibrés, sans différences importantes dans les caractéristiques de base Tableau Certaines différences importantes ont été notées entre les populations non-NAI et NAI SOC vs kg / m et un taux inférieur de vaccination antigrippale% vs% dans le groupe non-NAI ont probablement reflété les différences démographiques sous-jacentes entre sujets d’Inde et d’Europe de l’Est Plus de sujets dans le groupe non-NAI ont été admis aux soins intensifs% vs% , mais cette différence semblait refléter les différences culturelles dans les seuils d’admission aux soins intensifs; % des sujets en Inde ont été admis à l’USI, avec une maladie plus légère comparée aux sujets de l’USI ailleurs. D’autres différences ont été notées: les sujets non-NAI SOC avaient une durée de symptômes plus courte% vs% symptômes & gt; heures, et étaient moins susceptibles de fumer% vs%, ont des radiographies thoraciques anormales au départ% vs%, nécessitent un supplément d’oxygène% vs%, ou ont des titres viraux mesurables au départ% vs% Aucune différence n’a été notée dans la structure des facteurs de risque hospitalisation entre les groupes SOC non NAI et NAI

Évaluations cliniques

Le tableau montre l’effet du peramivir sur la TTCR lors de l’analyse intermédiaire. Les sujets traités par le peramivir dans la population non-NAI SOC ont montré une amélioration modeste par rapport aux sujets recevant du COS seul vs heures, mais cette différence n’était pas statistiquement significative. la population NAI SOC peramivir vs placebo, vs heures; P = Chez les sujets recrutés dans les heures suivant l’apparition des symptômes ou admis aux soins intensifs au départ, l’effet du peramivir semblait plus prononcé vs et vs heures, respectivement. Sur la base de ces résultats, un échantillon recalculé indiquait que & gt; Les sujets seraient tenus de montrer une différence statistiquement significative L’étude a été terminée pour futilité suite à une recommandation du comité de suivi des données Tableau TTCR pour ITTI Non-NAI SOC Population et ITTI NAI SOC Sujets de population TTCR, CI médian Non-NAI SOC Populationb ITTI NAI SOC Populationc Placebo SOC Peramivir SOC Placebo SOC Peramivir SOC Tous les sujets – n = – n = d – n = – n = e Symptômes ≤ h lors de la randomisation – n = – n = – n = – n = Symptômes & gt; h à la randomisation – n = – n = – n = – n = Admis aux soins intensifs à la ligne de base Oui – n = – n = – n = – n = non – n = – n = – n = – n = sujets TTCR, médiane % CI, ha ITTI Non-NAI SOC Populationb ITTI NAI SOC Populationc Placebo SOC Peramivir SOC Placebo SOC Peramivir SOC Tous les sujets – n = – n = d – n = – n = e Symptômes ≤ h lors de la randomisation – n = – n = – n = – n = Symptômes & gt; h lors de la randomisation – n = – n = – n = – n = Admis à l’unité de soins intensifs à la ligne de base Oui – n = – n = – n = – n = non – n = – n = – n = – n = Abréviations: Intervalle de confiance; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; ITTI, intention de traiter infecté; NAI, inhibiteur de la neuraminidase; SOC, norme de soins; TTCR, délai de résolution cliniquea Heures de début du traitement de l’étude jusqu’aux signes de résolution clinique incluant la température et la saturation transcutanée en oxygène critères de normalisation pour ≥ heures Les sujets n’ayant pas obtenu de résolution ont été censurés au moment de leur dernière évaluationb population non-NAI SOC, l’oseltamivir a été administré pendant l’étude aux sujets% dans le groupe placebo plus SOC et% dans le groupe peramivir plus SOC; Dans la population ITTI NAI SOC, l’oseltamivir a été administré aux sujets% dans le groupe placebo plus groupe SOC et% dans le groupe peramivir mg une fois par jour plus groupe SOC; Dans ce groupe, la rimantadine a été administrée aux sujets% et amantadine à% dP = selon la statistique de Wilcoxon-Gehan, stratifiée selon la durée de la randomisation, le statut de l’USI au départ, l’utilisation d’oxygène supplémentaire au départ, la saison grippale et le virus grippal = selon la statistique de Wilcoxon-Gehan, stratifiée selon la durée de la maladie au moment de la randomisation, l’état de l’unité de soins intensifs au départ, l’utilisation d’oxygène supplémentaire au départ, la saison grippale et le type de grippe

Figure, cohérente avec les résultats d’une étude de phase antérieure Une modélisation post hoc univariée et de régression multiple pour évaluer l’effet des caractéristiques de base sur le critère principal a montré que régions autres que l’Inde Europe de l’Est [P & lt; ] et États-Unis / Canada [P =], durée de la maladie ≤ heures P =, sexe féminin P =, saturation en oxygène & lt;% P =, et aucun antécédent de maladie pulmonaire obstructive chronique BPCO; Parmi ceux-ci, la désaturation serait probablement directement liée à une maladie plus grave; P = Figure Figure Régression multiple Modélisation statistique des caractéristiques de base ayant affecté le temps de résolution clinique dans l’ITTI Non-NAI SOC Ratio de risque de la population% CIa χ P Valeur Région: Europe de l’Est vs Inde – & lt; Région: États-Unis / Canada vs Inde – Durée de la maladie: ≤ vs & gt; h – Sexe: féminin vs masculin – Saturation en oxygène & lt;%: oui vs non – Histoire de MPOC: non vs oui – Région: Afrique du Sud vs Inde – Rapport de risque% CIa χ P Valeur Région: Europe de l’Est vs Inde – & lt; Région: États-Unis / Canada vs Inde – Durée de la maladie: ≤ vs & gt; h – Sexe: féminin vs masculin – Saturation en oxygène & lt;%: oui vs non – Antécédent de MPOC: non vs oui – Région: Afrique du Sud vs Inde – Abréviations: IC, intervalle de confiance; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; ITTI, intention de traiter infecté; NAI, inhibiteur de la neuraminidase; SOC, norme de carea Un hazard ratio & lt; indique que le deuxième groupe de covariables répertorié est plus susceptible d’atteindre une résolution clinique que le premier groupe de covariables. Les variables sont présentées par ordre de signification décroissanteFigure View largeTélécharger la diapositive Temps médian vers la résolution clinique et la résolution de chaque composante Inhibiteur de la non-neuraminidase infectée Les médianes sont données avec des intervalles de confiance en% Abréviation: SOC, norme de soinsFigure Vue largeTélécharger la diapositive Temps médian vers la résolution clinique et la résolution de chaque composante en intention de traiter population inhibitrice non neuraminidase infectée Les médianes sont données avec% d’intervalles de confiance Abréviation: SOC, standard de careFigure View largeTélécharger le slideTime à la résolution clinique TTCR par unité supplémentaire d’utilisation d’oxygène et de soins intensifs admission ICU admission-to-treat population infectée TTCR est le nombre d’heures depuis le début du traitement de l’étude jusqu’à la résolution clinique. La valeur P est basée sur le test statistique de Wilcoxon-Gehan pour les différences dans les courbes TTCR pour les différentes strates d’admission en USI et d’utilisation d’oxygène supplémentaire. Les courbes sont basées sur les estimations de Kaplan-MeierFigure View largeDownload slideTime to clinical resolution La TTCR est le nombre d’heures depuis le début du traitement de l’étude jusqu’aux signes de résolution clinique, y compris la température et la saturation transcutanée en oxygène pour ≥ heures. La valeur P est basée sur les tests statistiques Wilcoxon-Gehan pour les différences dans les courbes TTCR pour les différentes strates d’admission en USI et d’utilisation d’oxygène supplémentaire. Les courbes sont basées sur les estimations de Kaplan-Meier.

Aucune différence statistiquement significative entre les critères cliniques secondaires n’a été observée entre les groupes de traitement peramivir et placebo non-NAI SOC Tableau Bien que les sujets recevant du péramivir aient connu une amélioration d’une journée à la reprise des activités habituelles, cette différence n’était pas statistiquement significative. Points finaux cliniques ITTI Population non-NAI SOC Placebo SOC n = Peramivira SOC n = P Valeur Délai d’atténuation des symptômes cliniques, b% CI médian, h – – Temps de résolution de la fièvre, c% CI médian, h – – Incidence de complications, Non% Otite Sinusite Bronchite Pneumonie Incidence de l’admission aux soins intensifs en postbaseline, n% Proportion de sujets nécessitant & gt; d traitement, Non% Délai de reprise des activités habituelles, d médiane% IC, d – – Survie, No% e d survie survie d Placebo SOC n = Peramivira SOC n = P Valeur Temps d’atténuation des symptômes cliniques, b médiane% CI , h – – Temps pour la résolution de la fièvre, c médiane% CI, h – – Incidence des complications, Non% Otite Sinusite Bronchite Pneumonie Incidence de l’admission aux soins intensifs après le traitement, n% Proportion des sujets nécessitant & gt; d traitement, No% Délai de reprise des activités habituelles, d médiane% CI, d – – Survie, No% e d survie et survie Abréviations: IC, intervalle de confiance; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; ITTI, intention de traiter infecté; NAI, inhibiteur de la neuraminidase; Le délai d’atténuation des symptômes est le nombre d’heures entre le début du traitement et le début de la période pendant laquelle tous les symptômes de la grippe étaient soit absents, soit présents à un moment donné. Le temps de résolution de la fièvre est le nombre d’heures depuis le début du traitement à l’étude jusqu’à ce que la température soit ≤ ° C ≤ ° F orale ou ≤ ° C ≤ ° F rectale ou tympanique pendant ≥ h. les activités habituelles sont le nombre de jours depuis le début du traitement jusqu’à ce que le sujet puisse reprendre ses activités habituelles. Les sujets qui n’ont pas repris leurs activités habituelles ont été censurés à leur dernière évaluation pour cette population, n = n = pour la populatione Pour cette variable, n = n = pour les populations

Virologie

Dans le groupe non-NAI SOC au départ, le virus a été détecté en culture chez les sujets et avec PCR dans le tableau. La variation du titre viral par rapport aux valeurs initiales était – vs – log dose médiane de culture tissulaire par millilitre peramivir plus SOC vs SOC seulement; P = Des réductions plus importantes de l’excrétion du virus ont été observées chez des sujets traités au péramivir à des moments clés, mesurés en culture et en PCR, mais ces différences n’étaient pas statistiquement significatives. Mesure du titre de population Placebo SOC Peramivira SOC P Valeur Mesuré par culture virale, log TCID / mL Ligne de base, plage médiane – n = – n = … Changement par rapport à la ligne de base,% IC médian A h – – – n – – – – n = À h – – à – n – – – à – n = À h – – à – n = – à – n = Mesuré par RT-PCR, log des particules virales / mL Baseline, gamme médiane – n = – n = … Changer à partir de la ligne de base, CI% médian À h – – à – n = – – à – n = À h – – à – n = – – à – n = À h – – à – n – – – à – n = Mesure du titre Placebo SOC Peramivira SOC P Valeur Mesurée par culture virale, log TCID / mL Ligne de référence, plage médiane – n = – n = … Changement par rapport à la ligne de base, CI% médian A h – – à – n – – – à n h – – à – n = – – à – n = À h – – à – n = – à – n = mesuré par RT-PCR, log des particules virales / ml Baseline, gamme médiane – n = – n = … ligne de base,% médian IC À h – – à – n – – – à – n = À h – – à – n – – – à – n = À h – – à – n – – – à – n = Abréviations: CI , Intervalle de confiance; ITTI, intention de traiter infecté; NAI, inhibiteur de la neuraminidase; RT-PCR, réaction de polymérase en chaîne par transcription inverse; SOC, norme de soins; TCID, dose médiane infectieuse de culture tissulaire Peramivir a été administré à la posologie de mg une fois par jour Tous les isolats de virus prétraitement testés de la population ITTI étaient sensibles au péramivir et au tableau des NAI approuvés, à l’exception d’un seul isolat A / HN hébergeant une mutation HY NA préexistante. Avec une infection par le virus grippal A / HN recevant mg ​​par jour de péramivir, une mutation HY émergente du traitement a été détectée au jour de l’étude, avec un déplacement de la concentration inhibitrice médiane du péramivir de à nmol / L Susceptibilité du virus de la table aux IPN chez les sujets traités au péramivir. Sous-type de virus IC, plage médiane, nmol / L Peramivir Oseltamivir Zanamivir Influenza A / HN Ligne de base – n = – n = – n = dernière culture positive – n = – n = – n = changement de plis par rapport à la ligne de base – n = – n = – n = Influenza A / HN Ligne de base – n = – n = – n = dernière culture positive – n = – n = – n = changement de pli depuis la base ligne – n = – n = – n = Influenza B Ligne de base – n = – n = – n = dernière culture positive – n = – n = – n = changement de plis par rapport à la ligne de base – n = – n = – n = sous-type de virus , Plage médiane, nmol / L Peramivir Oseltamivir Zanamivir Influenza A / HN Ligne de base – n = – n = – n = dernière culture positive – n = – n = – n = changement de plis par rapport aux valeurs initiales – n = – n = – n = influenza A / HN Ligne de base – n = – n = – n = dernière culture positive – n = – n = – n = variation du repli par rapport à la ligne de base – n = – n = – n = Influenza B – n = – n = – n = Dernière culture positive – n = – n = – n = Changement de plis par rapport à la ligne de base – n = – n = – n = Abréviations: IC, concentration inhibitrice médiane; ITTI, intention de traiter infecté; IPN, inhibiteurs de la neuraminidase

Pharmacocinétique

L’exposition observée après l’administration intraveineuse de mg de péramivir une fois par jour était conforme aux rapports antérieurs chez les patients grippaux Le taux médian de péramivir avant l’inoculation était de ng / mL chez les sujets ayant une fonction rénale normale; Dans un sous-groupe de sujets ayant un profil pharmacocinétique complet, la concentration maximale moyenne géométrique Cmax était de ng / mL, et l’aire sous la courbe ASC-dernière était de ng · h / mL

sécurité

La proportion de sujets ayant des effets indésirables ou des effets toxiques cliniquement significatifs en laboratoire était similaire entre les groupes de traitement. Tableau Les événements évalués comme étant liés au médicament ont également été rapportés à des taux similaires pour le peramivir et les groupes La majorité des événements indésirables graves étaient liés à une infection grippale sous-jacente Les événements indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient la BPCO et la pneumonie chez chacun des sujets, dans chaque groupe de traitement. Les sujets ont été retirés de l’étude en raison d’une tachycardie aiguë. Seuls les événements rapportés chez ≥% des sujets étaient gastro-intestinaux et se produisaient à des taux similaires dans les deux groupes de traitement Quatre sujets sont décédés pendant l’étude, dont un placebo. Causes de décès: syndrome de détresse respiratoire aiguë, trouble multiorganique et choc septique complications de la grippe Table Treatment-Emergent Effets indésirables Sujets de la population, Non% Type d’événement indésirable Placebo SOC n = Peramivira SOC n = Total n = Tout Décès graves liés aux drogues & lt; Conduisant au retrait & lt; & lt; Survenant chez ≥% des sujets de l’un ou l’autre groupe Diarrhée Nausée Constipation Sujets, Non% Type d’événement indésirable Placebo SOC n = Peramivira SOC n = Total n = Tout Décès graves liés aux drogues & lt; Conduisant au retrait & lt; & lt; Survenant chez ≥% des sujets de l’un ou l’autre groupe Diarrhée Nausée Constipation Abréviation: SOC, standard de carea Le peramivir a été administré à la posologie de mg une fois par jour

DISCUSSION

Dans l’ensemble, le peramivir administré par voie intraveineuse à raison de mg une fois par jour était sûr et bien toléré dans cette population hospitalisée. L’incidence et la gravité des événements indésirables et des anomalies biologiques étaient similaires pour le placebo et le péramivir. Ces résultats illustrent les difficultés rencontrées dans la conduite d’études cliniques sur la grippe hospitalisée et mettent en évidence des facteurs confondant la conception de l’étude et la démonstration d’un effet thérapeutique pour les antiviraux chez les patients hospitalisés. grippe L’étude a été menée dans & gt; sites cliniques dans les pays du monde entier pendant les saisons grippales L’inscription des sujets n’était pas également répartie; % de sites inscrits% des sujets, et de sites inscrits aucun sujet De nombreux facteurs prédisposent les patients atteints de grippe saisonnière à une maladie grave, y compris une maladie cardiovasculaire, respiratoire, rénale ou neurologique chronique sous-jacente; compromis immunitaire; grossesse; enfance ou âge avancé; Les patients atteints de la grippe peuvent recevoir des soins hospitaliers pour diverses raisons, y compris la déshydratation, la pneumonie virale primaire, la pneumonie bactérienne secondaire, une défaillance organique ou systémique, ou l’exacerbation d’un problème de santé. Maladie chronique sous-jacente La contribution de la prolifération virale en cours à l’évolution clinique dans ces diverses situations variera substantiellement dose croissante. Il existe également de grandes différences régionales dans les critères d’hospitalisation, certains hôpitaux admettant des patients qui auraient pu être traités et renvoyés dans d’autres régions. ces facteurs compliquent la capacité d’évaluer les effets du traitement de nombreuses études observationnelles ont rapporté des bénéfices de morbidité et de mortalité de l’utilisation précoce de l’oseltamivir chez les patients hospitalisés examinés dans Bien que l’approbation de l’oseltamivir repose sur des études sur la grippe ambulatoire non compliquée. L’utilisation de l’oseltamivir pour la grippe hospitalisée représente un comparateur techniquement non testé avec le même mécanisme d’action que l’intraveineuse. L’étude a été conçue après une large consultation avec des experts de la grippe, et a suivi les directives de la FDA sur le développement de médicaments pour le traitement de la grippe . Les États-Unis recommandent aux promoteurs d’envisager des essais randomisés de dose-réponse, de durée ou de supériorité pour les patients hospitalisés, mais ne donnent aucune indication sur les points finaux autres que la conception permettant de démontrer l’effet du médicament sur l’amélioration des patients. état clinique Le critère principal d’efficacité pour ce s tudy était TTCR, un composite comprenant la normalisation des signes vitaux et la saturation en oxygène basée sur des études de pneumonie communautaire et évaluée dans une étude de phase de peramivir intraveineuse Bien que les points primaires et secondaires de cette étude ont été conçus pour répondre aux directives de la FDA La valeur TTCR peut avoir une relation faible avec la réplication virale. Les points finaux tels que la variation du titre viral de la grippe ou la durée de la fièvre ont de fortes relations avec la réplication virale, mais leur corrélation avec les résultats cliniques en cas d’hospitalisation. les patients peuvent être influencés par des comorbidités sous-jacentes ou des complications de la grippe qui progressent indépendamment de la prolifération virale, comme une infection bactérienne secondaire ou un syndrome de réponse inflammatoire systémique, ou par les diverses thérapies associées à ces complications. importance de l’après-commercialisation études fonctionnelles démontrant l’utilité des médicaments antiviraux dans ce contexte Aucun traitement antiviral n’a été approuvé pour le traitement de la grippe chez les patients hospitalisés; Néanmoins, compte tenu des défis décrits ci-dessus, il serait inapproprié de conclure que le peramivir intraveineux était inefficace chez les patients hospitalisés atteints de la grippe. Contrairement aux résultats de cette étude, un essai contrôlé contre placebo chez des patients ambulatoires non compliqués a montré un bénéfice pour une perfusion unique de péramivir, similaire à celle obtenue avec des jours d’oseltamivir Actuellement, la seule voie réglementaire d’approbation des antiviraux semble être un placebo. études contrôlées sur la grippe aiguë non compliquée

Remarques

fia; Konstantin Kolev, MHAT « DR St Cherkezov », Veliko Tarnovo; Hristo Metev, SHATPPD-Ruse, Ruse; Bistra Stefanova, MHAT « Prof Kirkovich », Stara Zagora; Natalia Stoeva, Hôpital MHAT-Tokuda Sofia, Sofia; Ventzislav Tzvetkov, Académie de Médecine militaire, SofiaCanada: Christine Lee, St Joseph’s Healthcare Hamilton, Hamilton, OntarioChili: Maria Isabel Campos, Hôpital de Urgencia Asistencia Publica Dr Alejandro del Rio, Santiago; Leonila Ferreira, Hôpital Clinique Régional Dr Guillermo Grant Benavente, Concepción République Tchèque: Drahomira Bartosova, Fakultni Nemocnice Brno, Brno; Pavel Dlouhy, Krajska Zdravotni et Masarykova Nemocnice contre Usti nad Laem, Usti nad Labem; Hana Rochacova, Fakultni Nemocnice Na Bulovce, PragueAllemagne: Bernd Salzberger, Universitaetsklinikum Ratisbonne, RegensburgHongrie: Maria Illyes, Directeur principal SM Bugyi Istvan Korhaz Szentes, Szentes; Zsofia Ozvar, Fejer Megyei, Szent Gyorgy Korhaz, Szekesfehervar, Inde: R P Agrawal, S P Medical College et AG Hôpitaux, Bikaner; Anil Awasthi, Centre de recherche d’Ajanta, Lucknow; Sudhir Bhatnagar, Hôpital polyvalent Abhinav, Nagpur; Arti Dharaskar, Clinique spécialisée Indrayani, Nagpur; Sandeep Gupta, centre de recherche de l’hôpital MV, Lucknow; Deepak Jeswani, Hôpital Criticare, Nagpur; Atul Joshi, hôpital spécialisé de Sahayadri, Pune; Rajamohanar K, Hôpital cosmopolite de Trivandrum; Vinod Kumar, Hôpital multispécialité K V M, Cherthala; Rajesh Nair, Hôpital Golden Jubilee, Ernakulum; Vivek Nangia, Fortis, Vasant Kunj, Delhi; Rajiv Paliwal, recherche médicale de l’hôpital Shree Krishna, Karamsad; Mukund Penurkar, Shanthi Vijayraghavan, Hôpital Life Line, Chennai; Amit V Sambare; Shantanu Sengupta, hôpital et centre de recherche de Sengupta, Nagpur; T V Devarajan, hôpitaux Apollo First Med, Chennai; Deepak Yaduvanshi, Hôpital Fortis Escort, Jaipur Israël: Michal Chowers, Centre médical Sapir Meir Hospital, Kfar-Saba; Ilana Oren, Campus de soins de santé Rambam, Haïfa; Gali Rahav, Centre médical Chaim Sheba, Ramat Gan; Raul Raz, Centre médical HaEmek, Afula; Yechiel Schlezinger, Centre Médical Shaare Zedek, JérusalemLatvia: Gunta Andersone, Hôpital Reginal de Ziemlkurzeme, Ventspils; Inta Berzina, Hôpital de Rezekne, RezekneLiban: Zuhayr Tabbarah, Hôpital universitaire Rafik Hariri, BeyrouthPeru: Mario Cornejo, Hôpital Nacional Carlos Alberto Seguin Escobedo, Arequipa; María Edelmira Cruz Saldarriage, Hôpital Nacional Adolfo Guevara Velasco-Cusco, Cuzco; Jorge De los Ríos, Hôpital María Auxiliadora, Lima; Manuel Montoya, Hôpital Régional du Cuzco, CuzcoPologne: Waldemar Halota, Wojewodzki Szpital Obserwacyjno-Zakazny à T Browicza, Bydgoszcz Fédération Russe: Olga Korochkina, Hôpital Clinique des Maladies Infectieuses, N Novgorod; Natalia Mironova, Institution municipale de soins de santé « City Hospital », Engels; Elena Sizikova, Hôpital Clinique Infectieux Municipal, NovosibirskSlovaquie: Anna Streharova, Fakultna Nemocnica Trnava, Trnava Afrique du Sud: Léon Fouché, Centre Médical Tambotie, Thabazimbi Limpopo; Jan Fourie, Centre médical, Dundee, Kwazulu-Natal; Peter A Matthews, Centre de recherche éthique de Mzansi, Middelburg, Mpumalanga; Peter Sebastian, Dr Peter Sebastian Pratique, Durban, Kwazulu-Natal; HO Wellman, Essais Cliniques Helderberg, Somerset West, West CapeUkraine: Mykola Chemych, Institut Med de Sumy, Sumy; Svitlana Lavryukova, hôpital clinique infectieux de la ville d’Odessa, Odessa; Larysa Moroz, NMN de Vinnytsia dans l’hôpital clinique de la ville de MIPyrogov, Vinnytsya; Vasyl Moskalyuk, Académie médicale d’Etat de Bucovine, Chernivci; Igor Zaytsev, NMU Ch. Des maladies infectieuses Hôpital clinique central de la ville, DonetskÉtats-Unis: Ian Baird, Remington-Davis, Columbus, Ohio; Aveh Bastani, Hôpital William Beaumont, Troy, Michigan; Maureen Chase, Centre médical Beth Israel Deaconess, Boston, Massachusetts; Carol Clark, Hôpital William Beaumont, Royal Oak, Michigan; Patrick Cullinan, Centre hospitalier de Washington CAR, Washington, DC; Robin Dretler, Institut de recherche médicale d’Atlanta, Decatur, Géorgie; Jeffrey Hammersley, Collège médical de l’Ohio, Toledo; Kang Hsu, Pulmonary Consultants Groupe médical des médecins PC, Orange, Californie; Christopher Hurt, Université de Caroline du Nord à Chapel Hill; Luis Jauregui, ID Clinical Research, Wheat Ridge, Colorado; Firas Koura, Kentucky Clinique pulmonaire, Hazard; James McClelland, Southern Clinical Research Consultants, Orlando, Floride; Purvi Mehra, Centre médical Sharp Chula Vista, San Diego, Californie; Stephanie Nagy-Agren, VA Centre Médical-Salem, Salem, Virginie; Brian O’Neil, Université de Wayne State-Detroit Medical Center, Detroit, Michigan; Edward Panacek, Université de Californie, Davis Health System, Sacramento; Alex Pareigis, Associés des arts médicaux, Moline, Illinois; Robert Poirier, École de médecine de l’Université de Washington, St Louis, Missouri; Charles Schleupner, Carilion Infectious Disease, Roanoke, Virginie; Roger Stienecker, Centre régional d’infusion des maladies infectieuses, Lima, Ohio; Sara Sutherland, Université de Virginia Health System, Charlottesville

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