Corrélats immunitaires de la protection dans l’aspergillose invasive humaine

Une meilleure compréhension de la pathogenèse des infections à Aspergillus a facilité l’identification de biomarqueurs hôtes qui, s’ils étaient validés dans des études prospectives bien conçues, pourraient faciliter la prise de décision clinique dans le traitement et la prophylaxie de l’aspergillose invasive chez les personnes immunodéprimées

L’immunité protectrice contre Aspergillus dépend d’une interaction hautement coordonnée entre les bras innés et adaptatifs du système immunitaire La reconnaissance fongique par des récepteurs de reconnaissance de formes, tels que la pentraxine, la dectine et les récepteurs Toll, conduit à l’activation du complément, à la phagocytose et à Champignons ingérés Aspergillus T-helper spécifique et les cellules produisent des cytokines telles que l’interféron γ et l’interleukine, qui facilitent l’activation des macrophages et le recrutement des neutrophiles, respectivement génétiques ou induites par des médicaments dans les composants de ces réseaux d’immunité antifongique après augmentation du risque d’aspergillose Nous examinons les facteurs génétiques, immunologiques et pharmacologiques les plus importants qui influencent la susceptibilité humaine à Aspergillus et discutons du rôle potentiel des biomarqueurs immunitaires dans les stratégies de stratification des risques qui facilitent la thérapie / prophylaxie antifongique individualisée chez les hôtes immunocompromis.

réponse immunitaire à Aspergillus, susceptibilité humaine, biomarqueur, Th, PTXEn raison de son incidence croissante, il n’existe actuellement aucune méthode fiable pour prédire avec précision le risque d’aspergillose invasive IA après chimiothérapie ou transplantation Bien que l’incorporation de biomarqueurs fongiques, par exemple, la détection de galactomannane dans les algorithmes cliniques a facilité les stratégies axées sur le diagnostic dans les populations à haut risque , l’approche optimale reste controversée Il reste également discutable quels patients bénéficient le plus de la prophylaxie antimold Idéalement, certaines de ces décisions cliniques devraient être individualisées l’état net de l’immunosuppression et des facteurs immunogènes sous-jacents propres à chaque individu La détection de la réponse immunitaire à Aspergillus est essentielle pour identifier les biomarqueurs dérivés de l’hôte qui prédisent le risque de maladie invasive. Nous passons en revue notre compréhension actuelle des événements immunologiques. se produire pendant A infection à spergillus et discuter des facteurs génétiques et immunitaires les plus importants qui influent sur la sensibilité à l’influenza aviaire

ÉPIDÉMIOLOGIE ET ​​FACTEURS DE RISQUE

Aspergillus fumigatus est un champignon omniprésent qui provoque des infections potentiellement mortelles chez les hôtes immunodéprimés. Les personnes à risque élevé d’IA comprennent la chimiothérapie et les greffes de cellules souches hématopoïétiques, les receveurs de transplantation d’organes solides et les personnes atteintes du virus de l’immunodéficience humaine VIH / sida, hyperimmunoglobuline E Syndrome de Job et maladie granulomateuse chronique L’incidence de l’AI est plus élevée chez les patients présentant une immunodéficience primaire, par exemple près de% des patients atteints du syndrome de Job ; cependant, en raison du nombre croissant de transplantations, l’IA est devenue particulièrement problématique chez les receveurs de greffe.Il se produit à un taux de% chez les patients atteints de malignité hématologique et est la cause la plus fréquente d’infection fongique invasive. L’incidence de l’AI varie de% à% chez les receveurs de SOT , avec l’incidence la plus élevée dans les transplantations pulmonaires et cardio-pulmonaires , avec un taux de mortalité global de la semaine d’environ % Les facteurs de risque d’IA chez les receveurs de chimiothérapie et de greffe ont été identifiés Tableau Cependant, en dépit des conditions prédisposantes, l’IA ne se développe que chez une minorité de ces patients, suggérant l’existence de facteurs de risque non encore identifiés. Facteurs de risque liés à la table d’Aspergillus pour le développement de l’aspergillose invasive chez les patients subissant des traitements de chimiothérapie et de transplantation Patients Facteurs de risque Population Maladie hématologique, HSCT Mucosite, neutropénie, âge avancé & gt; Y, sang de cordon ombilical ou produits appauvris en lymphocytes T, maladie de CMV, thérapie de ganciclovir, GVHD, corticostéroïdes Récepteurs de transplantation d’organe plein Rétransplantation hépatique, remplacement rénal, transplantation pour insuffisance hépatique fulminante, réopération Transplantation poumon unique pulmonaire, ischémie précoce des voies respiratoires, CMV infection, rejet et immunosuppression augmentée, colonisation d’Aspergillus avant ou après la transplantation dans l’année suivant la transplantation, IgG d’hypogammaglobulinémie, & lt; mg / dL Isolation cardiaque des espèces d’Aspergillus dans les cultures des voies respiratoires, réopération, CMV, hémodialyse post-transplantation, existence d’un épisode d’IA dans le programme avant ou après une transplantation cardiaque Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse, dose élevée et durée prolongée des corticostéroïdes Patient Facteurs de risque de la population Malignités hématologiques, HSCT Mucosite, neutropénie, âge avancé et gt; Y, sang de cordon ombilical ou produits appauvris en lymphocytes T, maladie de CMV, thérapie de ganciclovir, GVHD, corticostéroïdes Récepteurs de transplantation d’organe plein Rétransplantation hépatique, remplacement rénal, transplantation pour insuffisance hépatique fulminante, réopération Transplantation poumon unique pulmonaire, ischémie précoce des voies respiratoires, CMV infection, rejet et immunosuppression augmentée, colonisation d’Aspergillus avant ou après la transplantation dans l’année suivant la transplantation, IgG d’hypogammaglobulinémie, & lt; mg / dL Isolation cardiaque des espèces d’Aspergillus dans les cultures des voies respiratoires, réopération, maladie du CMV, hémodialyse post-transplantation, existence d’un épisode d’IA dans le programme avant ou après une greffe du coeur Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse, dose élevée et durée prolongée des corticostéroïdes : CMV, cytomégalovirus; GVHD, maladie du greffon contre l’hôte; HSCT, greffe de cellules souches hématopoïétiques; IA, aspergillose invasive; IgG, immunoglobuline G

RÉPONSE IMMUNITAIRE À ASPERGILLUS

L’immunité innée

Bien que les humains inhalent plusieurs centaines à des milliers de spores A fumigatus par jour, la maladie invasive est rare en raison de la réponse immunitaire efficace qui contrôle la croissance fongique Les cellules épithéliales bronchiques sont les premières cellules à reconnaître les Aspergillus conidia Une fois dans les alvéoles, Aspergillus conidia est principalement tué par les macrophages alvéolaires, tandis que les neutrophiles attaquent les hyphes qui germent des conidies qui échappent à la surveillance des macrophages parce que les hyphes sont trop grands pour les macrophages. Les neutrophiles possèdent un ensemble de mécanismes de destruction extracellulaires, y compris la formation de pièges extracellulaires neutrophiles, qui ont un effet fongistatique et empêchent la propagation La détection des β-glucanes et d’autres ligands d’Aspergillus par les cellules épithéliales et phagocytaires se fait via des récepteurs de reconnaissance PRR, qui reconnaissent fortement Structures exprimées par les champignons envahisseurs, connues sous le nom de modèles moléculaires associés aux agents pathogènes PAMP et produits libérés des cellules hôtes endommagées, connus sous le nom de modèles moléculaires associés au danger DAMPs Les principaux PRR impliqués dans la reconnaissance d’Aspergillus sont présentés. Les PRR sont solubles, y compris la pentraxine PTX et la lectine liant le mannose MBL, qui peuvent déclencher l’activation du complément et favoriser la phagocytose D’autres PRR, comme les TLR et les dectines, sont liés à la membrane et déclenchent des voies de signalisation intracellulaires. L’immunité protectrice contre Aspergillus Les hyphes et les hyphes sont reconnus par des récepteurs de reconnaissance de formes solubles et membranaires. Au début de l’infection, les conidies sont tuées par les macrophages alvéolaires locaux et la destruction extracellulaire des hyphes en neutrophiles recrutés L’immunité adaptative se développe lorsque les cellules dendritiques s’amusent Les peptides gal induisent une différenciation en lymphocytes T spécifiques de Aspergillus et induisent leur différenciation en lymphocytes Th et Th par l’activation induite par les cytokines du transducteur de signal et de l’activateur de transcription STAT et STAT, respectivement Th produisent IFN γ de l’interféron, ce qui augmente activité microbicide des neutrophiles / macrophages Les cellules Th produisent l’interleukine IL- et l’interleukine IL-, qui favorisent la réponse inflammatoire locale. Voir le texte pour plus de détails Abréviations: MBL, lectine liant le mannose; PTX, pentraxine; STAT, transducteur de signal et activateur de transcription; TLR, récepteur à péageFigure View largeTélécharger la diapositive Immunité protectrice contre Aspergillus Les conidies et les hyphes sont reconnues par des récepteurs de reconnaissance des formes solubles et membranaires Au début de l’infection, les conidies sont tuées par les macrophages alvéolaires locaux et la mort extracellulaire des hyphes germinatifs neutrophiles recrutés L’immunité adaptative se développe lorsque les cellules dendritiques présentent des peptides fongiques à des lymphocytes T naïfs spécifiques à Aspergillus et induisent leur différenciation en lymphocytes T auxiliaires par l’activation induite par les cytokines du transducteur de signal et activateur de transcription STAT et STAT, respectivement cellules Th produire l’IFN γ de l’interféron, ce qui entraîne une activité microbicide des neutrophiles / macrophages accrue. Les cellules Th produisent l’interleukine IL- et l’interleukine IL-, qui favorisent la réponse inflammatoire locale Voir le texte pour plus de détails Abréviations: MBL, lectine liant le mannose; PTX, pentraxine; STAT, transducteur de signal et activateur de transcription; TLR, récepteur Toll-like

Rôle des cellules T-helper et T-helper

Après reconnaissance fongique, les antigènes d’Aspergillus sont traités par des cellules dendritiques qui migrent vers les ganglions lymphatiques locaux et présentent des peptides fongiques aux lymphocytes T naïfs spécifiques d’Aspergillus et induisent leur différenciation. Figure La polarisation de la réponse T auxiliaire est largement dépendante sur le type de PRR impliqué dans la reconnaissance d’Aspergillus La reconnaissance fongique par TLR induit la production d’interleukines et favorise la différenciation d’un phénotype T auxiliaire , alors que la reconnaissance par dectine permet aux lymphocytes T de suivre la voie de différenciation Th [, La fréquence des lymphocytes T spécifiques d’Aspergillus circulants chez des individus sains a été estimée entre% et% La production d’interféron IFN γ, d’interleukine, d’interleukine et d’IL interleukine en réponse aux antigènes d’Aspergillus a été démontrée in vitro [- En général, les cytokines Th et Th sont considérées comme conférant une immunité protectrice contre la figure d’Aspergillus, tandis que les réponses Th sont délétères. s

CORRELATS IMMUNITAIRES CANDIDATS DE LA PROTECTION DANS IA

contenant A / GC / T – CLECA Malignités hématologiques c A / C – Changement d’acides aminés YX entraîne une diminution de l’expression de la dectine; OU pour la présence d’un allèle de risque sur le donneur et le receveur après ajustement pour l’incompatibilité de l’haplotype GVHD et HLA c G / T – L’étude a inclus des patients traités par chimiothérapie et des receveurs de HSCT; OU pour les patients homozygotes pour l’allèle à risque c- C / G – PTX HSCT A / G – Association observée lorsque des polymorphismes sont présents chez les donneurs; OU pour les patients homozygotes pour l’allèle à risque; données ajustées en fonction du statut HLA, de l’irradiation totale du corps et de la prophylaxie antifongique A / C – GA A / GA / C – DC-SIGN Malformations hématologiques c A / G – Patients traités par chimiothérapie inclus Abréviations: c, se réfère à l’ADN complémentaire plutôt que génomique; CI, intervalle de confiance; CMV, cytomégalovirus; GVHD, maladie du greffon contre l’hôte; HLA, antigène leucocytaire humain; HSCT, greffe de cellules souches hématopoïétiques; IA, aspergillose invasive; MBL, lectine liant le mannose; OU, odds ratio; SNP, polymorphisme mononucléotidique Biomarqueurs potentiels pour le risque d’aspergillose invasive chez les hôtes immunocompromis Biomarqueurs Rôle principal chez les souris IA knock-out Technique / spécimen de données de l’humain PTX Reconnaissance du galactomannane Très sensible Déficit génétique du PTX associé au risque d’IA dans la CSH; Les taux de PTX sont élevés chez les patients avec IFI et se normalisent avec un traitement antifongique réussi. ELISA / plasma ou BAL MBL Reconnaissance des monosaccharides Sensibilité non augmentée Réduction des taux circulants de MBL chez les patients avec IA ELISA / plasma ou BAL DC-SIGN Reconnaissance des polymorphismes du galactomannane DC-SIGN augmentation de la susceptibilité à la cytométrie de flux IA / sang total ou PBMC Dectine-Reconnaissance de β-glucane; Favorise la réponse Th Réponse: Polymorphismes très sensibles entraînant une réduction de l’expression de la dectine Augmentation de la susceptibilité à la cytométrie de flux / globules rouges ou PBMC TLR Reconnaissance fongique et activation phagocytaire Fardeau fongique accru Les polymorphismes du donneur dans le TLR augmentent le risque d’IA après HSCT cytométrie en flux / sang total ou PBMC TLR Reconnaissance fongique et activation des phagocytes Charge fongique accrue Polymorphismes dans TLR et TLR, les corécepteurs TLR, sont associés à IA Cytométrie de flux / sang total ou PBMC TLR Favorise les réponses cytotoxiques protectrices des lymphocytes T Les polymorphismes du donneur hautement sensibles dans les TLR augmentent le risque d’IA après HSCT cytométrie en flux / sang total ou PBMC Th Promouvoir le recrutement des neutrophiles via IL- et épithéliales barrière fonctions par IL-ND Polymorphismes dans les composants de la voie Th par exemple, IL-β, IL-R et STAT influencent la susceptibilité à IA Cytométrie de flux / ensemble sanguin ou PBMC Immunoassay / surnageant biomarqueur rôle principal dans IA Knockout souris humaine Dataa Technique / Specimenb PTX Reconnaissance du galactomannane Très sensible Déficit génétique du PTX associé au risque d’IA dans la GCSH; Les taux de PTX sont élevés chez les patients avec IFI et se normalisent avec un traitement antifongique réussi ELISA / plasma ou BAL MBL Reconnaissance des monosaccharides Sensibilité non augmentée Réduction des taux circulants de MBL chez les patients avec IA ELISA / plasma ou BAL DC-SIGN Reconnaissance des galactomannanes ND Polymorphismes chez les patients DC-SIGN augmentation de la susceptibilité à la cytométrie de flux IA / sang total ou PBMC Dectine-Reconnaissance de β-glucane; Favorise la réponse Th Réponse: Polymorphismes très sensibles entraînant une réduction de l’expression de la dectine Augmentation de la susceptibilité à la cytométrie de flux / globules rouges ou PBMC TLR Reconnaissance fongique et activation phagocytaire Fardeau fongique accru Les polymorphismes du donneur dans le TLR augmentent le risque d’IA après HSCT cytométrie en flux / sang total ou PBMC TLR Reconnaissance fongique et activation des phagocytes Charge fongique accrue Polymorphismes dans TLR et TLR, les corécepteurs TLR, sont associés à IA Cytométrie de flux / sang total ou PBMC TLR Favorise les réponses cytotoxiques protectrices des lymphocytes T Les polymorphismes du donneur hautement sensibles dans les TLR augmentent le risque d’IA après HSCT cytométrie en flux / sang total ou PBMC Th Promouvoir le recrutement des neutrophiles via IL- et épithéliales barrière fonctions par IL-ND Polymorphismes dans les composants de la voie Th par exemple, IL-β, IL-R et STAT influencent la susceptibilité à IA Cytométrie de flux / ensemble sang ou PBMC Immunoessai / surnageant Abréviations: BAL, lavage broncho-alvéolaire; DC-SIGN, ICAM spécifique aux cellules dendritiques – non-adhérent saisissant; ELISA, dosage immuno-enzymatique; HSCT, greffe de cellules souches hématopoïétiques; IA, aspergillose invasive; IFI, infection fongique invasive; IL, interleukine; MBL, lectine liant le mannose; ND, pas de données; Les PBMC, les cellules mononucléées du sang périphérique; PTX, pentraxine; STAT, transducteur de signal et activateur de transcription; Th, T-helper; TLR, récepteur de type Toll Voir le tableau et le texte pour plus de détailsb Bien que la justification du choix de ces biomarqueurs repose largement sur des études d’association génétique, les techniques énumérées ici sont des méthodes proposées pour mesurer l’expression du biomarqueur immunologique d’intérêt. nécessite une analyse d’ADN

Pentraxin

PTX appartient à la même famille de réactifs de phase aiguë que la protéine C-réactive, mais il est synthétisé localement, pas de manière systémique, aux sites inflammatoires Il lie les ligands Aspergillus tels que galactomannane et zymosan PTX est stocké dans les granules de neutrophiles et est rapidement libéré en réponse aux signaux inflammatoires Après libération, PTX se localise dans les pièges extracellulaires neutrophiles, où il agit comme opsonine facilitant la phagocytose et la destruction d’Aspergillus hyphae PTX active également différentes voies du système du complément La déficience génétique de PTX affecte la fonction antifongique De même, les souris knock-out PTX présentent une reconnaissance déficiente des Aspergillus conidia, ont un profil Th asymétrique, et sont très sensibles à l’IA L’administration de PTX est efficace à la fois pour les neutrophiles et les prévention et traitement d’Aspergillus in vivo Chez les rongeurs, l’effet protecteur du PTX est similaire ou supérieur à celui de l’observateur Les taux circulants de PTX sont élevés chez les patients avec IFI et se normalisent avec un traitement antifongique réussi Les taux de PTX dans les échantillons de lavage broncho-alvéolaire Toutefois, le PTX se lie également à d’autres agents pathogènes , et il n’est pas hautement spécifique de l’infection par Aspergillus. Des niveaux élevés de PTX prédisent une bactériémie et un choc septique chez les patients atteints de IA. Les taux de PTX sont également élevés dans la pneumonie sous ventilation assistée , la méningococcie , la dengue et la leptospirose . Dans la plupart de ces études, les taux élevés de PTX ont une valeur prédictive de la gravité de la maladie. mortalité

Lectine liant le mannose

La MBL est un autre PRR soluble avec des propriétés d’activation de l’opsonine et du complément. Plusieurs études suggèrent une association entre la carence en MBL et la sensibilité à un large éventail de maladies infectieuses. Les haplotypes MBL associés à une faible expression MBL sont plus fréquents chez les patients atteints d’aspergillose nécrosante chronique. sujets témoins appariés sur le plan ethnique Niveaux de MBL sérique & lt; Les concentrations sériques faibles de MBL sont également associées à une augmentation de l’incidence des infections bactériennes et des IFI chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques qui sont en cours de traitement. En dépit de cette preuve, le fait que les souris knock-out MBL ne présentent pas une susceptibilité accrue à l’IA , ainsi que la prévalence élevée des carences MBL dans la population générale, […] indique le rôle de cette voie dans la défense de l’hôte Bien que la carence en MBL soit plus fréquente chez les patients atteints d’IA, ce biomarqueur n’a pas de valeur prédictive pour les résultats cliniques Chez les sujets atteints d’aspergillose pulmonaire chronique, les symptômes respiratoires sont associés à des taux sériques élevés et non bas. de MBL, suggérant que le niveau de MBL est simplement un marqueur de l’inflammation De même, les niveaux de MBL ne pas faire de distinction entre les patients atteints d’une maladie pulmonaire chronique due à Aspergillus et la forme plus bénigne, l’aspergillose bronchopulmonaire allergique

Dectin

La Dectine est une PRR exprimée à la surface des cellules épithéliales bronchiques et des cellules myéloïdes qui se lient à la production de cytokines inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale TNF α et stimule la différenciation des Aspergillus. Cellules T CD spécifiques La déficience en dectine entraîne une altération de la production de cytokines, un recrutement / activation des neutrophiles insuffisants, une destruction fongique et une croissance incontrôlée des souris déficientes en Dectine [fumigatus] . le polymorphisme YX du gène codant pour la dectine-CLECA génère une protéine-dectine tronquée , et sa présence chez le donneur ou le receveur est associée à une susceptibilité accrue aux IA après HSCT Autres polymorphismes chez CLECA avec effet négatif sur l’expression dectine / fonction ont également été associés à une susceptibilité accrue à l’AI chez les patients atteints de maladies hématologiques Tableau

DC-SIGN

DC-SIGN non intrinseque spécifique à DC est impliquée dans la reconnaissance d’Aspergillus et d’autres agents pathogènes humains importants, tels que le VIH et les mycobactéries Les DC humaines lient et intériorisent les conidies d’un fumigatus via DC-SIGN Galactomannan semble être le principal DC- Ligand SIGN sur la paroi cellulaire d’Aspergillus Expression de DC-SIGN a également été démontrée dans les macrophages alvéolaires Les polymorphismes dans DC-SIGN sont associés à la susceptibilité à l’IA chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques Tableau

Récepteurs analogues

TLR et TLR jouent un rôle critique dans la reconnaissance d’Aspergillus chez l’homme L’expression du TLR sur les neutrophiles humains est induite par Aspergillus conidia et hyphae, tandis que l’expression TLR est seulement induite par les conidies Les polymorphismes du TLR influencent la susceptibilité humaine à IA Tableau polymorphismes TLR ont également été liés à l’aspergillose pulmonaire cavitaire chronique Polymorphismes dans TLR et TLR, les corécepteurs TLR, sont associés à un risque accru d’IA Un fumigatus ARN est reconnu par TLR TLR-knockout souris sont très sensibles à IA , et chez l’homme, les polymorphismes dans les TLR augmentent le risque d’IA après la TCSH Table

Les cellules

Les réponses lymphocytaires hautement fonctionnelles sont un puissant corrélat immunitaire de la protection contre le VIH et les infections fongiques Bien que les réponses cellulaires soient essentielles à la protection de l’hôte contre les champignons, les anomalies génétiques des voies interleukine et IFN-γ n’entraînent pas de Les cellules productrices d’IL sont peut-être le sous-ensemble de lymphocytes T le plus important. Les anomalies neutrophiles qualitatives ou quantitatives sont sans aucun doute le principal facteur de risque pour l’IA, et le risque de neutrophiles chez les Aspergillus. Comme les neutrophiles humains n’expriment pas un récepteur IL- fonctionnel, le recrutement / l’activation des neutrophiles Th-dépendants se produit probablement indirectement via la sécrétion de chimiokines par l’épithélium activé par IL et l’endothélium. cellules, et directement, via la libération de CXCL et d’autres cytokines par les cellules Th L’effet antifongique de IL- est tel que certaines souches de A fumigatus ont évolué pour détecter et répondre à IL- en subissant des processus tels que l’autophagie et la formation de biofilms qui favorisent la survie fongique En plus de IL-, les cellules Th polyfonctionnelles peuvent produire l’interleukine, l’IFN-γ et le TNF- α simultanément TNF-α et IFN-γ recruter des neutrophiles au site d’infection et promouvoir l’activation des neutrophiles / macrophages, tandis que l’interleukine favorise le renouvellement épithélial et améliore l’expression des peptides antimicrobiens par les cellules épithéliales Figure Les cellules de la défense de l’hôte contre Aspergillus vont au-delà de la production d’IL, car elles peuvent réguler plusieurs aspects de l’immunité antifongique. La production déficiente ou la neutralisation médiée par les anticorps de IL- rend les souris très sensibles à A fumigatus. influence la susceptibilité à l’IA Interleukine β est récemment apparue comme une cytokine importante dans la production de mucosités Th c ells , et un polymorphisme dans la région promotrice de IL-β était fortement associé à un risque accru d’IA dans une cohorte européenne de patients hématologiques Phosphorylation du transducteur de signal et activateur de la transcription STAT se produit en réponse à l’interleukine Les polymorphismes du gène du récepteur de l’interleukine semblent influencer le risque d’IFI après HSCT Les patients présentant des mutations dans STAT, ie, le syndrome de l’hyperimmunoglobuline E [Job] ont une altération sélective des T produisant de l’IL. cellules et sont sujettes aux infections à Aspergillus

RÔLE DES AGENTS IMMUNOSUPPRESSIFS ET ANTIFONGIQUES

En plus de la myélotoxicité, les immunosuppresseurs influencent l’immunité antifongique par plusieurs mécanismes. Les stéroïdes , tacrolimus , cyclosporine et acide mycophénolique inhibent la production d’IL par les lymphocytes T humains. Les glucocorticoïdes inhibent également l’expression de PTX, dectine et DC-SIGN dans les cellules myéloïdes Cyclosporine et tacrolimus inhibent la signalisation TLR après transplantation hépatique Il est intéressant de noter que la cyclosporine et le tacrolimus inhibent le facteur nucléaire de la voie des lymphocytes T activés sur les lymphocytes, mais des données récentes indiquent que les inhibiteurs de la calcineurine bloquent la dectine – De même, les dérivés de la rapamycine inhibent non seulement la réponse lymphocytaire à l’interleukine, mais ils diminuent également l’expression des TLR, des TLR et des cellules myéloïdes à dectine . Ainsi, ces immunosuppresseurs les médicaments peuvent influencer le risque d’IA indépendamment de leur capacité à bloquer l’activation des lymphocytes T La défense de l’hôte contre Aspergillus est En plus de contrôler la réplication fongique, les agents antifongiques exercent un effet immunomodulateur sur la réponse de l’hôte à Aspergillus et aux champignons colonisateurs. L’amphotéricine B liposomale induit l’expression / la signalisation des TLR et favorise la dégranulation et l’activité fongicide des neutrophiles Aspergillus conidia et hyphae Le voriconazole induit l’expression / signalisation des TLR et favorise l’expression des chimiokines et des cytokines inflammatoires dans les monocytes humains stimulés par A fumigatus hyphae Les échinocandines exercent un effet immunomodulateur en «démasquant» les β-glucanes dans la paroi cellulaire fongique. activité des neutrophiles et des macrophages médiée par la dectine contre Aspergillus hyphae Il a également été proposé que la thérapie antifongique peut améliorer la maladie du greffon contre l’hôte chez les individus déficients en dectine, qui ont des taux plus élevés de colonisation par Candida, en régulant à la baisse nt activation de la voie inflammatoire Th en réponse aux champignons colonisateurs

IMPLICATIONS CLINIQUES ET ORIENTATIONS FUTURES

Les agents antimold peuvent être utilisés pour traiter une thérapie ciblée établie ou une thérapie empirique suspecte, pour prévenir la prophylaxie de l’infection et pour prévenir la maladie invasive. Bien qu’aucun test de laboratoire ne doive en aucun cas remplacer le jugement clinique, les biomarqueurs dérivés de l’hôte peuvent potentiellement faciliter le développement clinique. prise de décision dans les trois scénarios suivants Premièrement, le traitement empirique d’Aspergillus est fréquemment administré à des patients neutropéniques à risque élevé ayant une IA soupçonnée en raison de fièvres persistantes malgré un traitement à base d’antibiotiques à large spectre. Dans ce contexte, l’incorporation de biomarqueurs immunitaires dans des algorithmes cliniques pourrait aider à diminuer le surtraitement de patients fébriles, mais par ailleurs stables, en stratifiant les individus en fonction de la présence d’un phénotype immunitaire protecteur. La prophylaxie antimolaire ciblée chez les patients hématologiques pouvant être associée à un risque accru de toxicité médicamenteuse et la prophylaxie antimold universelle de l’utilité discutable chez les transplantés pulmonaires sont plus susceptibles de bénéficier aux personnes ayant un profil immunologique associé à une augmentation Par exemple, PTX ou déficit en dectine Comme pour la surveillance de l’immunité à médiation cellulaire spécifique au CMV afin de prédire la maladie à CMV chez les receveurs SOT à haut risque , il est intéressant de supposer que l’évaluation des cellules T spécifiques d’Aspergillus pourrait Les stratégies basées sur les biomarqueurs fongiques facilitent le diagnostic rapide et le traitement précoce des IA , mais la fréquence des tests varie d’un centre à l’autre et l’intervalle optimal pour la mesure de la chaîne du galactomannane sérique ou de la chaîne d’Aspergillus polymérase. la réaction et l’imagerie pulmonaire restent à définir Les biomarqueurs dérivés de l’hôte pourraient aider En raison de leur applicabilité clinique, le délai d’analyse de ces biomarqueurs reste à définir. Considérant que les niveaux d’expression peuvent être mesurés par cytométrie de flux ou dosages immuno-enzymatiques. , le délai d’exécution pour la plupart de ces marqueurs pourrait être assez court pour permettre la surveillance dans la pratique clinique réelle. Par analogie, les numérations cellulaires CD utilisées dans la surveillance des individus infectés par le VIH sont obtenues par cytométrie en flux. Une meilleure compréhension de l’immunité antifongique et de la sensibilité humaine à l’IA a permis d’identifier les corrélats immunitaires potentiels de la protection. L’incorporation de ces biomarqueurs dans les algorithmes cliniques peut potentiellement guider la prise de décision clinique et mener pour mieux outco mes, leur valeur clinique reste à définir Les essais cliniques destinés à évaluer le rôle des biomarqueurs immunitaires dans les stratégies de stratification des risques qui facilitent la thérapie / prophylaxie antifongique individualisée sont urgents

Remarques

Remerciements Nous remercions Bill Dai pour son dévouement exceptionnel au travail graphique. En raison des contraintes d’espace, nous regrettons notre incapacité à citer d’autres excellents articles sur les sujets abordés dans la présente revuePerspectives d’intérêts potentiellesLes deux auteurs: Aucun conflit signalé Les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

You may also like...