Commentaire: La voie sphingosine kinase 1 / sphingosine-1-phosphate dans l’hypertension artérielle pulmonaire

Pulmonaire l’hypertension artérielle (HTAP) est une maladie pulmonaire progressive et irréversible qui réduit la survie. Fait important, les artères pulmonaires transportent le sang du cœur vers les poumons; cependant, dans l’HTAP, les vaisseaux pulmonaires sont remodelés, provoquant une constriction anormale et un changement de pression qui empêche un apport adéquat d’oxygène dans le tissu pulmonaire (Farber et Loscalzo, 2004). HAP est catégorisée comme une pression artérielle pulmonaire supérieure à 25 mmHg, avec divers facteurs contribuant à la pathogenèse de la maladie, y compris des niveaux plus élevés d’endothéline-1, une diminution de l’expression de l’oxyde nitrique (NO) synthase, et l’inhibition de la prostacycline. diminution de la relaxation et de la prolifération induite des cellules musculaires lisses de l’artère pulmonaire (PASMC) (McLaughlin et McGoon, 2006). L’inflammation, les toxines, le manque d’oxygène et la dérégulation des facteurs de coagulation sont associés au dysfonctionnement des cellules endothéliales dans l’HTAP (McLaughlin et McGoon, 2006). Les principaux changements pathologiques associés à l’HTAP comprennent la vasoconstriction, la prolifération des cellules endothéliales et des muscles lisses, la thrombose et le remodelage pulmonaire (Farber et Loscalzo, 2004). L’HTAP peut éventuellement causer un ventricule droit élargi et une compression du côté gauche du cœur, conduisant à une insuffisance cardiaque ventriculaire droite dans les cas graves (McLaughlin et McGoon, 2006). Il a également été théorisé que la glycolyse et la phosphorylation oxydative jouent un rôle chez les patients atteints d’HTAP, en favorisant la prolifération cellulaire, la migration et l’angiogenèse (Chen et al., 2014). Les personnes atteintes d’HTAP souffrent de dyspnée, d’angine de poitrine, de fatigue et d’une résistance pulmonaire accrue (McLaughlin et McGoon, 2006). Sans traitement médical, le taux de survie est estimé à moins de 3 ans après le diagnostic (Cottrill et Chan, 2013).Ainsi, l’HTAP est une maladie grave et peut être fatale, ce qui signifie qu’il est important de trouver de nouvelles cibles capables de contrôler et de réguler cette maladie (Beckham et al., 2013, Chen et al., 2014). les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5, les prostanoïdes, les inhibiteurs calciques, les antagonistes des récepteurs de l’endothéline, les diurétiques, l’oxygénothérapie et les interventions chirurgicales comme la septostomie auriculaire, ces traitements ne font que retarder la progression de la maladie (McLaughlin et McGoon, 2006; 2012). Ainsi, un remède contre l’HTAP reste à élucider. Fait intéressant, des recherches récentes suggèrent que deux kinases importantes, la sphingosine kinase 1 (SphK1) et la sphingosine kinase 2 (SphK2), sont des cibles thérapeutiques primaires pour l’hypertension pulmonaire (Cottrill et Chan, 2013, Chen et al., 2014). Il est rapporté que SphK1 est un promoteur de la progression tumorale, de l’invasion et des métastases dans les cancers gastriques, prostatiques, du côlon, du sein et du poumon à petites cellules (Beckham et al., 2013, Yang et al., 2014). La surexpression de SphK1 est connue pour stimuler la production de divers types cellulaires, tels que les fibroblastes NIH 3T3, les cellules épithéliales intestinales et les cellules endothéliales (Chen et al., 2014). Une étude de Chen et ses collègues a montré que SphK1 et SphK2 régulent la phosphorylation, et donc la synthèse de sphingosine-1-phosphate (S1P), un sphingolipide bioactif qui médie la bicouche lipidique et favorise la prolifération cellulaire, la migration et l’angiogenèse (Chen et al. , 2014). En outre, SphK1 est la forme la plus répandue des deux kinases et se trouve dans les poumons, les reins, le sang et la rate (Chen et al., 2014). Dans une étude récente, Chen et al. (2014) fournit des preuves expérimentales suggérant que la signalisation SphK1 / S1P peut être une voie thérapeutique prometteuse pour traiter l’HTAP (Figure 1) .1). Chen et al. (2014) ont étudié la voie dans deux modèles expérimentaux: les souris et les rats (rongeurs) atteints de PH induite par l’hypoxie et les patients atteints d’HTAP idiopathique. Les résultats montrent que les niveaux d’expression de SphK1 et S1P étaient considérablement plus élevés dans les poumons des patients avec HAP et dans les modèles de rongeurs PH après exposition à l’hypoxie (10% O2) pendant 4 semaines, comparativement aux animaux témoins normoxiques. L’analyse par immunotransfert a validé les taux élevés de protéines SphK1 et SphK2, l’β-β-actine agissant comme témoin pour indiquer l’augmentation de l’activité des deux protéines. Cependant, l’expression de SphK2 n’a pas été modifiée par rapport aux contrôles normoxiques. Les niveaux de SphK1 et S1P, mesurés par C18-S1P, étaient également élevés dans le tissu pulmonaire et les artères pulmonaires isolées à partir de modèles de rongeurs. Inhibition de SphK1 réduit la prolifération cellulaire et les indications pathologiques de remodelage vasculaire in vivo, ce qui suggère le rôle de SphK1 dans l’hypertension pulmonaire.Figure 1Mécanisme de SphK1 et S1P. L’exposition à l’hypoxie induit une régulation à la hausse de SphK1, qui phosphoryle la sphingosine et produit la spingosine-1-phosphate (S1P). Des concentrations plus élevées de S1P induiront une prolifération cellulaire, une inflammation des tissus, des cellules … Chen et al. (2014) ont également comparé des souris déficientes en S1P lyase (Sgpl1) exposées à l’hypoxie à des souris Sgp1 de type sauvage afin d’examiner si des niveaux accrus de S1P contribuent à la pathogenèse de la PH. Souris Sgpl1-déficientes ont montré une expression accrue de S1P à la fois dans les conditions de normoxie et d’hypoxie. Après une exposition de 6 semaines à l’hypoxie, une pression systolique ventriculaire droite élevée (RVSP) et un remodelage vasculaire pulmonaire se sont développés chez des souris déficientes en Sgpl1; Cependant, ces résultats n’ont pas été observés chez les souris de type sauvage. De plus, Chen et al. (2014) ont montré que la voie SphK1 / S1P dépendait de la ligature au récepteur de sphinogosine-1-phosphate 2 (S1PR2) dans les cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires (PASMCs), après confirmation de l’expression de S1PR2. L’inhibition de S1PR2 par l’antagoniste de JTE013 a encore confirmé le processus de ligature de la voie SphK1 / S1P.Chen et al. (2014) ont démontré que la reproduction non contrôlée des cellules PASMC et sa résistance à l’apoptose sont les principales composantes de la voie mécaniste des HAP. De plus, les résultats montrent que la prolifération cellulaire PASMC promue S1P est dépendante de la dose et joue un rôle majeur dans le remodelage vasculaire pulmonaire évident dans l’HTAP. Pris ensemble, Chen et al. (2014) et ses collègues ont produit des preuves significatives démontrant que Sphk1 est associé à la pathophysiologie de l’HTAP. Ces résultats sont importants car ils fournissent une base sur laquelle fonder des recherches supplémentaires afin de traiter les patients atteints d’HTAP. Des preuves expérimentales démontrent qu’au niveau cellulaire, l’HTAP et l’HTP induite par l’hypoxie sont causées par de multiples facteurs (Cottrill et Chan, 2013). Chen et al. (2014) ont également démontré que S1P régule la prolifération des PASMC et régule l’expression des protéines pro-apoptotiques et anti-apoptotiques (Chen et al., 2014). Par conséquent, la modification de la voie métabolique de SphK1 / S1P peut servir d’approche alternative pour améliorer la progression de l’HTAP (Chalfant et Spiegel, 2005, Tuder et al., 2012, Beckham et al., 2013).Ces résultats indiquent que la voie SphkK1 / S1P favorise la prolifération des cellules PASMC et le remodelage pulmonaire, suggérant que SphK1, S1P et S1PR2 sont de futures cibles thérapeutiques pour le traitement de l’HTAP.

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