Applicabilité des seuils de charge virale ARN du virus de l’hépatite C pour les traitements de semaine chez les patients atteints d’infection chronique par le génotype du virus de l’hépatite C

Contexte Le traitement sans interféron de l’infection par le génotype VHC du virus de l’hépatite C chronique peut être raccourci à des semaines chez des patients nirirrhotiques naïfs de traitement avec des niveaux d’ARN du VHC basaux de & lt; ou & lt; L’applicabilité de ces seuils de charge virale dans la pratique clinique est inconnue. Méthodes Les échantillons de prétraitement et de sérum en cours de traitement n = provenant de patients infectés par le génotype du VHC ont été inclus dans l’analyse de l’ARN du VHC. les dosages utilisés, les dosages Cobas AmpliPrep / CobasTaqMan CAP / CTM et Abbott RealTime HCV ART Résultats Les taux d’ARN du VHC étaient significativement plus élevés avec CAP / CTM qu’avec la différence globale ART, log IU / mL; P & lt; Chez les patients non cirrhotiques naïfs de traitement, les taux de discordance autour des seuils cliniques à M et M UI / mL étaient respectivement de% et de%. Les différences moyennes entre les dosages dans les échantillons discordants étaient M et M log UI / mL, respectivement Total,% et% chez les patients nirirrhotiques naïfs de traitement, respectivement, avaient des niveaux d’ARN du VHC basaux inférieurs à M et M UI / ml avec ART. Ces taux étaient significativement plus élevés que ceux mesurés avec CAP / CTM% et%, respectivement; P & lt; Enfin, les taux de discordance autour des seuils proposés dans des échantillons consécutifs du même patient étaient de l’ordre de% -% pour ART et% -% pour CAP / CTMConclusions Sélection des patients pour les régimes de semaine sur la base d’une seule détermination de l’ARN du VHC ne pas être fiable parce que les niveaux de charge virale autour des seuils cliniques proposés montrent une variabilité interessentielle et intrapatiente significative

Le virus de l’hépatite C, l’ARN du VHC, la charge virale de base, Cobas AmpliPrep / Cobas TaqMan, Abbott RealTime HCVChronic virus de l’hépatite C constituent une charge de santé majeure affectant approximativement un million de personnes dans le monde , conduisant à une hépatopathie sévère incluant cirrhose et hépatocellulaire Ces dernières années, le traitement de l’infection chronique par le VHC a été révolutionné par le développement d’antiviraux à action directe. AAD Ces médicaments sont conçus pour inhiber spécifiquement les protéines virales impliquées dans le cycle de vie du VHC et les virus. L’éradication peut être réalisée chez la grande majorité des patients Cependant, des coûts élevés peuvent entraver la mise en œuvre de ces régimes hautement efficaces dans de nombreux pays. Une durée de traitement plus courte chez les patients sans maladie hépatique avancée peut être une approche pour réduire le coût des traitement antiviral sans compromettre la réponse virologique soutenue Taux de RVS In, un traitement combiné DAA y consistant en une administration uniquotidienne de l’inhibiteur de la NSV, le ledipasvir LDV et de l’inhibiteur de la polymérase NSV sofosbuvir SOF, a été approuvé pour le traitement des patients atteints d’une infection chronique par le génotype du VHC et est maintenant largement utilisé aux États-Unis, au Canada et dans plusieurs pays européens. Dans l’étude ION, les semaines de LDV / SOF ont été comparées aux semaines standard pour les patients naïfs de traitement sans cirrhose. Les taux de SVR étaient similaires dans les bras – et -week% et%, respectivement Cependant, une analyse post-hoc des patients traités pendant des semaines ont montré que seule une concentration d’ARN du VHC & lt; Au vu de ces résultats, les étiquettes EMA de la Food and Drug Administration et de l’EMA ont permis l’utilisation d’une semaine. Régime LDV / SOF chez les patients noncirrhotiques naïfs de traitement avec un ARN de VHC initial & lt; M UI / mL Une ligne directrice de pratique subséquente a approuvé cette option de traitement, mais il a été souligné que ces analyses post-hoc n’étaient pas suffisamment contrôlées et que Plus récemment, les résultats de l’essai OPTIMIST-phase suggèrent qu’un seuil d’ARN du VHC de log M UI / mL peut être utilisé pour identifier à la fois des génotypes sans traitement et des génotypes expérimentés sans cirrhose. chez qui un régime de traitement hebdomadaire de l’inhibiteur du VHC NS / A simeprevir SMV plus SOF peut être appliqué sans compromettre la RVS Dans cette étude, des taux de RVS de% ont été rapportés pour le traitement des deux semaines nt durations Dans la majorité des études d’approbation de DAA, des mesures d’ARN du VHC ont été effectuées avec le test Cobas TaqMan pour une utilisation avec le kit d’extraction manuel High Pure System HPS / CTM; Roche Diagnostics Le HPS / CTM est rarement utilisé dans la pratique clinique en raison de sa procédure d’extraction manuelle fastidieuse Il est important de noter que des différences significatives de performances ont été démontrées pour le HPS / CTM par rapport aux tests alternatifs entièrement automatisés généralement utilisés dans les pratiques cliniques, Ainsi, en plus de la variabilité potentielle des concentrations d’ARN du VHC avant le début du traitement, on ne sait pas si les seuils d’ARN du VHC proposés de M SOF / MOSF sont atteints. SMV et M LDV / SOF UI / mL sont facilement applicables à d’autres dosages disponibles dans le commerce Dans la présente étude, nous avons examiné la fiabilité des seuils d’ARN du VHC suggérés M et M UI / mL qui sont utilisés pour un traitement actuellement les tests de réaction en chaîne par polymérase automatisés en temps réel les plus largement utilisés, CAP / CTM et ART

Méthodes

Étude analytique

Des échantillons de sérum aléatoires de patients infectés par le génotype HCV chronique ont été prélevés sur des sites d’étude internationaux: University Hospital Frankfurt et Hannover Medical School en Allemagne et l’Université de Toronto au Canada. Des échantillons ont d’abord été testés avec la version CAP / CTM. Roche Diagnostics et ensuite retesté rétrospectivement avec le test ART Abbott Molecular, selon les instructions du fabricant Les détails des caractéristiques du test ont été décrits ailleurs Tous les échantillons collectés ont été conservés entre – ° C et – ° C entre les tests. Des analyses, des échantillons sériques de patients infectés par le génotype HCV et une charge virale VL> M UI / mL par le test CAP / CTM ont été collectés au départ et ensuite conservés à – ° C. Un niveau d’ARN du VHC> M UI / mL a été choisi pour fournir des échantillons suffisants en dessous et au-dessus des seuils de LV cliniquement pertinents. Les échantillons ont ensuite été aliquotés et testés en parallèle avec les tests ART et CAP / CTM. Chaque échantillon a été considéré indéterminé, par rapport aux seuils de ou M UI / mL. L’ARN du VHC n’était pas systématiquement inférieur ou supérieur à ces seuils

Étude clinique

La partie clinique de cette étude comprenait des patients non cirrhotiques consécutifs, naïfs de traitement et porteurs d’une infection génotype VHC, qui étaient en principe éligibles à des semaines de traitement LDV / SOF. Les patients étaient inclus dans des sites d’étude internationaux: University Hospital Frankfurt, Hannover Medical School, et les échantillons de sérum de l’Université de Toronto ont été recueillis jusqu’au maximum des mois précédant l’administration de tout médicament antiviral. Tous les échantillons ont d’abord été testés avec CAP / CTM et immédiatement congelés à une température de – ° C à – ° C. retestée avec ART par le même personnel, selon les instructions du fabricantLa variabilité intrapatient dans les mesures d’ARN du VHC a été déterminée en évaluant les différences entre les points temporels de l’échantillon Les résultats aux points ont été analysés pour la discordance par rapport aux seuils de référence

Analyses statistiques

Toutes les données ont été analysées avec la version IBM SPSS Statistics pour Mac; Version IBM ou GraphPad Prism pour Mac; GraphPad Software Les statistiques descriptives sont représentées par des moyennes ou des médianes avec intervalles. Les groupes ont été comparés en utilisant des tests t appariés ou des tests non paramétriques Mann-Whitney U ou Kruskal-Wallis, le cas échéant Pour une meilleure visualisation des différences, les graphiques Bland-Altman où les différences entre les tests ont été tracées par rapport aux moyennes Les différences ont été considérées statistiquement significatives à P & lt;

Éthique

L’étude a été menée conformément à la déclaration d’Helsinki Le comité d’éthique de l’école de médecine de Hanovre a approuvé la réanalyse anonyme des échantillons de patients et l’analyse anonyme des données des patients en Allemagne. L’étude a également été approuvée par le Comité d’éthique de la recherche. Université de Toronto

RÉSULTATS

Étude analytique

Comparaison des dosages de l’ARN du VHC pour la quantification du génotype du VHC

Un total d’échantillons de base et de traitement a été testé par CAP / CTM et ART La différence moyenne entre les tests était log IU / mL HCV RNA% limites d’accord, – et log IU / mL HCV ARN; P & lt; Une analyse de tracé de Bland-Altman est montrée sur la figure

Figure Vue largeDownload analyse de parcelle Bland-Altman des échantillons de patients atteints d’infection chronique par le génotype HCV du virus de l’hépatite C déterminée par les tests Cobas AmpliPrep / CobasTaqMan CAP / CTM et Abbott RealTime HCV ART La ligne rouge continue représente la différence moyenne entre les tests; lignes rouges pointillées, les limites de l’accord ± écart-type, et la ligne noire solide, la ligne de référence qui correspond à une différence zéro entre les deux analysesFigure View largeTélécharger slideTracé d’analyse des parcelles Bland-Altman des patients atteints d’hépatite C chronique par les tests Cobas AmpliPrep / CobasTaqMan CAP / CTM et Abbott RealTime HCV ART La ligne rouge continue représente la différence moyenne entre les dosages; les lignes rouges pointillées, les limites d’accord ± écart-type et la ligne noire continue, la ligne de référence correspondant à une différence nulle entre les deux testsVLs étaient systématiquement plus élevées selon CAP / CTM dans les échantillons à titre élevé & gt; M UI / mL significativement plus faible par rapport à l’ART dans les échantillons avec des concentrations d’ARN du VHC très faibles & lt; M UI / mL P & lt; ; Figure A supplémentaire Dans l’ensemble, les différences entre les dosages ont augmenté avec des taux d’ARN du VHC plus élevés et ont été, et, et des échantillons de connexion> M,> M,> M et> M UI / ml, respectivement P & lt; pour la différence globale; Figure B supplémentaire Sur la base des seuils M et M-IU / mL, respectivement% et% des échantillons étaient discordants entre CAP / CTM et ART Figure A et B

Figure View largeTélécharger diapositiveHépatite C déterminations de l’ARN du VHC avec le Cobas AmpliPrep / CobasTaqMan CAP / CTM versus Abbott RealTime HCV ART tests chez les sujets par rapport aux seuils de millions de MA et MB IU / mL Les résultats discordants sont mis en évidence en rouge. Les déterminations de l’ARN avec les tests Cobas AmpliPrep / CobasTaqMan CAP / CTM versus Abbott RealTime HCV ART chez les sujets par rapport aux seuils de millions de MA et MB IU / mL Les résultats discordants sont surlignés en rouge

Variabilité intra-essai

Les coefficients de variation intra-essai des mesures en triple des échantillons de sérum à titre élevé> M UI / mL étaient de l’ordre de% à% pour ART et de% à% pour CAP / CTM résultats indéterminés montrant des LV inférieurs et supérieurs à M UI / mL dans les essais en trois exemplaires du même échantillon ont été observés chez et des patients avec ART et CAP / CTM, respectivement Concordance entre les essais était faible dans l’ensemble, de%; κ =; M UI / mL selon le tableau complémentaire CAP / CTM Des résultats indéterminés montrant des LV inférieurs et supérieurs à M UI / mL dans des séries de trois exemplaires du même échantillon ont été observés chez des patients avec ART et CAP / CTM, respectivement La concordance inter-essais était encore faible dans l’ensemble, de [%]; κ =; M UI / mL selon le tableau complémentaire B du PAC / CTM

Étude clinique

Distribution VL chez des patients non-nitrurés non traités avec une infection par le génotype du VHC

Chez des patients consécutifs, non traités antérieurement, porteurs d’un génotype V du génotype b en% sans cirrhose et ayant reçu un traitement antiviral, l’écart type moyen de la VL était et log IU / mL selon CAP / CTM et ART, respectivement P & lt; Parmi ces échantillons,% et% avaient des VL M IU / mL, respectivement, par CAP / CTM Ces taux étaient significativement plus élevés selon ART:% et%, respectivement P & lt; chaque Figure Sur la base des seuils de M et M UI / mL,% et% des échantillons étaient discordants entre CAP / CTM et ART La différence de dosage moyenne dans les échantillons discordants était et log IU / mL, respectivement

Figure View largeTarifs de patients adaptés à des semaines de traitement combiné antiviral DAA basé sur la charge virale initiale Détermination VL Les taux des tests Cobas AmpliPrep / CobasTaqMan CAP / CTM et Abbott RealTime HCV ART sont relatifs à l’ensemble de la cohorte de patients non traités auparavant. Les taux de sujets éligibles sont présentés en comparaison avec les études historiques ION-ledipasvir / sofosbuvir LDV / SOF et OPTIMIST- qui ont utilisé le test Cobas TaqMan. pour l’utilisation avec le kit d’extraction High System System HPS / CTM pour déterminer VL Abréviation: SMV, simeprevirFigure View largeDownload slideRates des patients appropriés pour des semaines de thérapie antivirale directe DAA combinaison basée sur la charge virale de base Détermination VL Les taux de les tests Cobas AmpliPrep / CobasTaqMan CAP / CTM et Abbott RealTime HCV ART sont relatifs à Les taux de sujets éligibles sont présentés en comparaison avec les études historiques ION-ledipasvir / sofosbuvir LDV / SOF et OPTIMIST-, qui ont utilisé des échantillons de patients infectés par le génotype VHC sans cirrhose et non traités. le test Cobas TaqMan à utiliser avec le kit d’extraction High Pure System manuel HPS / CTM pour déterminer VL Abréviation: SMV, simeprevirLa majorité des échantillons avec des résultats discordants avaient un VL au-dessus des seuils respectifs de M et M UI / mL selon CAP / CTM, alors que le taux d’ARN du VHC était inférieur aux seuils respectifs pour ART. Seul l’échantillon avait une VL ≥M ou ≥M IU / mL selon ART mais en dessous de ces seuils selon CAP / CTM Figure A et B Pour les deux dosages, les proportions d’échantillons avec VLs ≥ M et> M versus ≥ M IU / mL ne différaient pas significativement selon le sous-type de VHC, le sexe et l’âge non montrés

Figure View largeTélécharger slideAspects de l’ARN-V du virus de l’hépatite C pour les tests Cobas AmpliPrep / CobasTaqMan CAP / CTM et Abbott RealTime HCV ART par rapport aux seuils de millions de MA et de MB UI / mL, observés chez les patients non cirrhotiques Les résultats discordants sont surlignés en rouge. Voir en grandDownload slideHepatitis C virus VHC niveaux d’ARN pour les tests Cobas AmpliPrep / CobasTaqMan CAP / CTM et Abbott RealTime HCV ART par rapport aux seuils de millions d’UM MA et MB / mL, comme on l’a vu chez les patients nirirrhotiques, naïfs de tout traitement, évalués pour un traitement antiviral antiviral à action directe sur nos sites d’étude Les résultats discordants sont surlignés en rouge

Variabilité intrapatient dans les échantillons cliniques de prétraitement

Parmi les patients, des échantillons ont été disponibles à différents intervalles de temps maximum, plusieurs mois avant le traitement. Des résultats discordants entre les points temporels par rapport aux seuils M- et M-IU / mL ont été observés en% des patients et en% respectivement pour CAP / CTM et% of et% de, respectivement, pour ART Table and Table

Tableau Variabilité de la charge virale intrapatiente au moment du prétraitement Points par rapport au seuil M-IU / mL n = a Échantillons ponctuels au moment de l’analyse, aucun taux de discordance,% VL, échantillons IU / mL, aucun VL

Tableau Variabilité de la charge virale intrapatiente au moment du prétraitement Points par rapport au seuil M-IU / mL n = a Échantillons ponctuels au moment de l’analyse, aucun taux de discordance,% VL, échantillons IU / mL, aucun VL

DISCUSSION

Une analyse n’a même pas montré de différence statistiquement significative entre les taux de rechute pour les régimes de semaine et quand ils sont basés sur le seuil M ou tout autre seuil L’étiquette de la semaine a ensuite été controversée dans les directives de pratique. être raccourcis seulement avec prudence Cependant, dans une analyse d’efficacité de plusieurs grandes cohortes «réelles», les taux de RVS chez les patients ayant reçu des semaines de LDV / SOF étaient comparables à la RVS observée dans l’analyse ION . En Allemagne, les médecins semblent hésiter davantage à traiter les patients pendant des semaines uniquement en fonction de l’ARN du VHC de référence. Cela est reflété par une analyse de l’étude TARVET du «monde réel» basée principalement aux États-Unis Ici, seulement% des patients qui se sont qualifiés pour des semaines de LDV / SOF ont fini par recevoir le traitement raccourci Pourquoi le traitement duratio Dans la présente étude, nous avons montré que l’éligibilité pour la durée du traitement raccourcie basée sur le seuil VL varie significativement selon le test de l’ARN du VHC. Nous avons montré que la concordance entre CAP / CTM et ART en ce qui concerne Cependant, dans un sous-groupe de génotypes non cirrhotiques qui étaient naïfs à la thérapie antivirale, les taux de concordance étaient aussi bas que% -%. Enfin, selon CAP / CTM et ART, respectivement,% et% des patients étaient Convient pour un traitement antiviral plus court basé sur le seuil M-IU / mL En revanche, seulement% des patients dans les études ION présentaient une VL de référence inférieure à M UI / mL basée sur des mesures HPS / CTM De même,% ART et% CAP / CTM des patients avaient des LVL

Remarques

Clause de non-responsabilité Le bailleur de fonds n’a joué aucun rôle dans la collecte et l’analyse des données, la publication ou la préparation du manuscritAssistance financière Abbott Molecular a fourni les trousses pour le test ART Conflits d’intérêts potentiels JV a reçu des honoraires de consultation et de consultation d’Abbott, AbbVie, Bristol-Myers Squibb , Covidien et Gilead BM ont reçu des honoraires de haut-parleurs et de consultation de Abbott, Janssen-Cilag, Merck / Merck Sharp & amp; Dohme MSD, et Roche et les bourses de voyage de Gilead et Janssen-Cilag RM ont reçu des honoraires de consultation d’AbbVie GC est un employé et un actionnaire d’Abbott Laboratories JJF a reçu des subventions de AbbVie, Gilead, Janssen et Merck et des honoraires de consultation et de consultation d’AbbVie Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck et Theravance MC ont reçu des honoraires et des honoraires de consultation de AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen-Cilag et Merck / MSD JM P a reçu des subventions de Gilead et conférencier et conseil Les honoraires d’AbbVie, de Bristol-Myers Squibb, de Gilead, de Janssen et de Merck SZ ont reçu des honoraires et des honoraires de consultation de AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen-Cilag et Merck / MSD MPM a reçu des subventions de Bristol-Myers Squibb, Boehringer , Gilead, Merck / MSD, Novartin et Roche et les honoraires de haut-parleurs et de consultation de AbbVie, Bristol-Myers-Squibb, Boehringer, Gilead, GlaxoSmithKline, Merck / MSD, Novartis, Tibotec, Vertex et Roche CS ont reçu des subventions d’Abbott , Gilead, Janssen-Cilag, Qiagen, Roche et Siemens, ainsi que des honoraires de consultation et de consultation d’Abbott, AbbVie, Achillion, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen-Cilag, Merck / MSD, Qiagen, Roche et Siemens HW. a reçu des subventions d’Abbott, de Bristol-Myers Squibb, de Fujirebio, de Novartis et de Roche et des honoraires de consultation et / ou de consultation de Abbott, AbbVie, Achillion, Bristol-Myers Squibb, Boehringer, Gilead, GlaxoSmithKline, Merck / MSD, Novartis, Roche, Siemens , et Transgene Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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